摘要
人类肠道病毒71型(Human enterovirus71，HEV71)会引起五岁以下儿童手足口病及相应的神经系统综合症。截至目前，尚无有效的抗病毒药物或者疫苗用于HEV71引起的感染。几十年来HEV71的不断流行和扩散促使人们去探索治疗和预防策略来应对该病毒引起的感染。 VP1是HEV71的一个衣壳蛋白（结构蛋白），被认为是一个研究抗HEV71病毒感染的重要的靶点。VP1蛋白上的疏水性口袋与病毒的吸附功能相关。HEV71病毒衣壳需要一定的空间发生构象改变才能使病毒完成脱衣壳，释放RNA基因组。与VP1疏水口袋结合的抑制剂会改变该位点峡谷底部的构象从而阻止病毒吸附到宿主细胞。 本论文简述了人类肠道病毒71型的结构特点和HEV71抑制剂的作用机制。化合物NLD005具有咪唑啉酮结构，是由中科院生物物理所研发的高效HEV71VP1抑制剂，结合文献报道的高活性分子，如普拉康纳利，通过分析构效关系，运用经典药物设计理论，为改善其成药性，设计了一系列小分子化合物。本文研究了VP1抑制剂的合成，设计并打通了抑制剂的合成路线，并对其合成过程进行了探索和改进，为合成一系列VP1抑制剂衍生物奠定了基础。所有化合物结构经质谱(MS)、核磁共振(1H-NMR，13C-NMR)确证。 合成的小分子化合物细胞水平的抗HEV71活性测定以及细胞毒性测定表明，部分合成的化合物具有抗HEV71活性，尤其是化合物TJAB01，其IC50为0.859μM，CC50为29.98μM，且可溶性比NLD005大大提高。我们的工作有助于进一步推动深入研究有效的抗HEV71感染药物。
NETL