摘要
目的： CSB（Cockayne syndrome type B）是转录偶联核苷酸切除修复通路的重要组分，在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。本研究的目的之一在于用Meta分析方法研究CSB单核苷酸多态（single nucleotide polymorphism，SNPs）与多种肿瘤发病风险之间的关系；目的之二在于分析CSB遗传变异对经铂类化疗后非小细胞肺癌患者预后的影响。 方法：第一章：我们采用计算机配合手工检索的方式，使用PubMed、Embase、中国知网等数据库，检索2015年12月之前证实发表的CSB单核苷酸多态与肿瘤发病关系的文献。使用 R3.1.3软件进行 Meta分析，计算 OR（Odds ratios）及其95%CI（confidence interval），并绘制森林图，用Q统计量来评价纳入的各研究之间的异质性。第二章：将238例于2008年3月至2012年12月期间在华北理工大学附属唐山市工人医院确诊为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的患者作为研究对象。使用人类单体型数据库提供的基因分型数据，用软件Haploview4.2获得位于CSB基因的标签 SNP（tagSNPs）。采用 iPlex Gold Genotyping Assay和Sequenom MassArray基因分型技术对所有目标tagSNPs进行基因分型。用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线，Log-rank法检验评价经CSB标签遗传变异对NSCLC预后的影响。Cox多因素回归模型进一步分析经铂类药物化疗后NSCLC患者预后的影响因素。 结果：第一章：经检索最终有26项研究纳入本次Meta分析，共包括4个CSB遗传变异（rs2228526，rs2228527，rs2228529，rs4253211）。其中，rs2228526多态研究包括3206名肿瘤患者和3694名正常对照对照；rs2228527多态研究包括4634名肿瘤患者和6063名正常对照；rs2228529多态研究包括2467名肿瘤患者和2634名正常对照；rs4253211多态研究包括4870名肿瘤患者和6561名正常对照。我们的Meta分析没有发现任何CSB遗传变异影响肿瘤发病风险。第二章：CSB遗传变异对肺癌患者生存的影响。使用 Haploview软件筛选了位于 CSB基因的9个 tagSNPs（rs2228526， rs2228528， rs2281793， rs3750751， rs4253101， rs2274097， rs2377902， rs4240506， rs4253212）。生存分析发现男性患者的中位生存时间（median survival time，MST）为24个月，明显低于女性患者（MST=32月）（Log-rank P=0.012）。CSB rs2228526 AA基因型携带者的MST为29个月，明显高于AG基因型携带者（MST为21个月），两者之间具有统计学差异（Log-rank P=0.002）；rs2281793 CC基因型携带者的MST为25个月，TT基因型携带者的MST为55个月，两者比较具有统计学差异（Log-rank P=0.004）；rs4253101AA基因型携带者的MST（29个月）低于AC基因型携带者（M21个月），两者比较有统计学差异（Log-rank P=0.002）；rs4240506位点AA基因型携带者的MST为33个月，明显高于AG（24个月）和GG基因型携带者（27个月）（Log-rank P=0.026，0.042）。Cox多因素回归分析显示，rs2228526 AG基因型和rs4253101 AC基因型均是影响非小细胞肺癌预后的独立影响因素（HR=1.86，95%CI=1.16-2.99，P=0.011）。 结论： CSB rs2228526和rs4253101遗传变异可影响NSCLC患者接受铂类化疗生存时间，可能为NSCLC患者铂类化疗后个体化用药的选择提供理论依据。
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