摘要
本文主要从以下几个部分展开论述: 第一部分 国际预后评分在当代中国进展期霍奇金淋巴瘤中的应用价值分析 背景:更精准识别不同复发风险的患者，然后将治疗方案进行个体化调整，以提高治愈率，并避免过度治疗以降低副作用发生率，是当前(Hodgkin lymphoma，HL)研究的热点。国际预后评分(International Prognostic Score，IPS)为进展期HL传统预后评分系统，是1998年Hasenclever D等学者收集5000余名于1992年之前诊治的西方进展期HL患者的临床资料分析所得。过去几十年HL患者的生存较前明显改善。尚无学者分析传统IPS在当代中国进展期霍奇金淋巴瘤患者中的应用价值。 方法:本研究是一项回顾性研究，纳入了208例于1999.1至2015.4就诊于北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院(Cancer Hospital Chinese Academy of MedicalSciences，CHCAMS)的进展期HL患者。所有患者的一线化疗方案均为ABVD方案（阿霉素、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪），联合或不联合放疗。收集208例患者的临床资料并完成随访以明确无进展生存（freedom from progression，FFP）和总生存(overall survival，OS)。使用log-rank法和cox比例风险模型分析IPS及IPS中7项指标的预后价值。本研究伦理方面符合赫尔辛基宣言，并获CHCAMS伦理委员会批准。 结果:中位随访时间79月（15-210月），患者5年FFP和5年OS分别为78.8％和86.0％，明显优于1998年传统IPS研究所报道（5年FFP，66％;5年OS，78％）。IPS对208例患者仍具备有统计学意义的预后价值(对FFP, p=0.041，对OS，p=0.013)，但预测范围较1998年传统IPS研究所报道明显缩小(5年FFP，85.2％-61.5％ vs.84％-42％;5年OS，94.1％-69.2％vs.89％-56％)。且不同IPS得分组的FFP和OS生存曲线互相分开较1998年报道不明显，甚至不同组生存曲线出现交叉或重叠（例如IPS=0分组5年FFP低于IPS=1分组，85.2％ vs.87.2％）。多因素分析显示仅有Ⅳ期和血红蛋白＜105g/L是FFP(HR=2.219，95％ CI:1.148-3.948，p=0.016; HR=2.136，95％ CI:1.123-4.060，P=0.021)和OS的独立预后指标(HR=2.491,95％ CI:1.159-5.355, P=0.019; HR=2.345,95％ CI:1.099-5.042,P=0.028)。使用这两项指标建立的简单预后评分（每一项为1分）对患者的FFP和OS均具备有统计学意义的预后价值（p值均＜0.001），而且相邻组的FFP具有显著差异(5年FFP:0分组vs.1分组，85.9％ vs.76.1％，p=0.033;1分组vs.2分组，76.1％vs.58.2％，p＜0.001)，OS也显著不同（5年OS:0分组91.5％ vs.1分组84.6％，p=0.040，1分组84.6％ vs.2分组68.8％，P＜0.001），但预测范围仍较1998年传统IPS研究缩小（5年FFP，85.9％-58.2％ vs.84％-42％;5年OS，91.5％-68.8％ vs.89％-56％）。 结论:本研究得出传统IPS评分在当代中国进展期HL患者中的应用价值有所下降，有待于开展更大样本量的研究并纳入更多指标，分析建立当代中国进展期HL患者的预后模型，从而实现更精准识别不同复发风险的患者，针对性给予个体化治疗，提高治愈率并避免过度治疗。我们的结论需要进一步验证。 第二部分 进展期经典型霍奇金淋巴瘤新预后指标的探索 背景:国际预后评分(International Prognostic Score，IPS)为进展期HL(HodgkinLymphoma，HL)的传统预后评分系统，有研究显示IPS对当代治疗模式下的进展期HL患者的应用价值明显下降。近些年不断有研究探索新的预后指标。人们发现，在多种淋巴瘤患者中都存在血β2微球蛋白(beta-2 microglobulin，B2MG)水平升高且升高的B2MG水平是一项不良预后因素。也有学者发现PD-L1(programmed deathligand-1，程序性死亡因子配体-1)在多种恶性肿瘤中都有表达，且表达水平和预后密切相关。本研究探索血B2MG水平和组织PD-L1表达水平在当代进展期经典型霍奇金淋巴瘤(Classical Hodgkin lymphoma，CHL)中的预后意义。 方法:本研究是一项回顾性研究，纳入了202例于1998.1至2015.7就诊于北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院(Cancer Hospital Chinese Academy of MedicalSciences，CHCAMS)的进展期CHL患者。所有患者的一线化疗方案均为ABVD方案，化疗后联合或不联合放疗。收集202例患者的临床资料并完成随访以明确无进展生存（freedom from progression，FFP）、总生存(overall survival，OS)和淋巴瘤相关生存(Lymphoma-specific survival，LSS)。筛选2006.1至2015.7也就是近10年的患者，其中62例可于我院病理科获得保存完好的组织标本用以检测PD-L1表达。使用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)来确定血B2MG水平二分类的界值。使用Log-rank法和Cox比例风险模型分析有预后意义的指标。本研究伦理方面符合赫尔辛基宣言，并获CHCAMS伦理委员会批准。 结果:1.中位随访时间85月（范围12-218月），202例进展期CHL患者5年FFP、5年OS、5年LSS分别为78.6％、88.3％和90.2％。2.5mg/L被定义为血B2MG水平二分类化（高/低）的界值。与低血B2MG水平的患者比较，高血B2MG水平的患者年龄相对更大(p=0.005)，分期相对较晚(p=0.010)，B症状的比例相对大(p=0.017)，LDH水平相对高(p=0.035)。而且两组IPS评分的分布显著不同，高血B2MG水平组IPS得分较高的患者相对多(p＜0.001)。IPS的7项临床指标中，与高血B2MG水平具有显著相关性的有年龄≥45岁、Ⅳ期、血红蛋白＜105g/L、白细胞≥15 G/L、血淋巴细胞减少（p值分别为0.028、0.003、0.009、0.006、0.012）。 结论:本研究得出，基线血B2MG水平对进展期CHL具有较好的预后意义，且在一定程度上改善了传统IPS在现代治疗模式下的CHL的预后价值。组织PD-L1表达水平有一定的预后意义，但其预后意义并不独立于传统IPS。我们的研究结论需要多中心、大样本以及更长时间随访的研究进一步验证。 第三部分 我院早期霍奇金淋巴瘤预后因素分析 背景:更精准识别不同复发风险的患者，然后将治疗方案进行个体化调整，以提高治愈率，并避免过度治疗以降低毒副作用发生率，是当前(Hodgkin lymphoma，HL)研究的热点。关于早期霍奇金淋巴瘤的不良预后因素，目前国际未达成一致，不同机构探究得出的结论各不相同。本研究探索分析中国早期HL人群的预后指标。 方法:本研究是一项回顾性研究，纳入了529例于1999.1至2015.4就诊于北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院(Cancer Hospital Chinese Academy of MedicalSciences，CHCAMS)的早期HL患者。所有患者的一线化疗方案均为ABVD方案联合放疗。 结果:中位随访时间96月（范围20-217月），529例早期HL患者5年FFP、5年LSS和5年OS分别为90.1％、98.2％和96.7％。按照German Hodgkin Study Group(GHSG)预后评价标准对患者分组，预后良好的患者和预后不良的患者的生存均无统计学差异(5年FFP，93.4％ vs.88.7％，p=0.195;5年LSS，97.0％ vs.96.5％，p=0.460;5年OS,97.0％ vs.95.9％, p=0.876)。按照European Organization forResearch and Treatment of Cancer(EORTC)预后评价标准对患者分组，生存也均无统计学差异（5年FFP，92.7％ vs.88.3％，p=0.093;5年LSS，97.5％ vs.96.0％，p=0.094;5年OS，97.5％ vs.95.2％，p=0.081）。 结论:本研究得出:临床上广泛使用的GHSG和EORTC预后系统对我院早期HL的预后判断欠佳;升高的血B2MG水平是本研究早期HL人群的不良预后因素;化疗中期疗效也对预后具有显著的预测作用;另外对于预后良好的患者，化疗2-3周期可能已足够。有待于开展多中心更大样本量的研究，探索新的预后指标，建议中国早期HL人群的预后评价系统。
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