摘要
近几年癌症人数急剧增长，据统计中国每分钟就有6人被确诊为癌症患者，癌症不仅是中国所面临的一个重大挑战，更是世界性的一个难题。分子靶向治疗是一种能够特异性得作用于肿瘤细胞的治疗方法，首先阻断肿瘤细胞的生长和转移，然后诱导其凋亡，最后抑制并杀死肿瘤细胞。在已知的靶向抗肿瘤小分子中，以血管内皮生长因子VEGF及其受体VEGFR为靶点的小分子抗肿瘤药物是近几年的研究热点，而以VEGFR为靶点的激酶抑制剂的设计、合成及初步抗肿瘤活性评价正是本课题的研究重点。 喹啉类作为VEGFR激酶抑制剂中很重要的一类，目前已有若干药物上市，也有部分药物处于临床前或临床研究的阶段，如乐伐替尼、替沃扎尼等。替沃扎尼是一种强效、特异的VEGFR激酶抑制剂，对VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3都表现出强抑制活性，与索拉非尼相比，在肾细胞癌的治疗上，无进展生存期、肿瘤反应率以及耐药性方面均表现出优势，对多种其他肿瘤也有不错的治疗效果。但替沃扎尼也存在着一些副反应，例如升高血压、部分患者出现发声障碍等，同时由于其水溶性较差，故经常通过将其制备成盐酸一水合物的方法来增加极性。 为了寻找活性更好、极性较大、毒副作用更小的抗肿瘤药物，本课题前期查阅了大量相关文献，结合在实验室原有的工作经验，以替沃扎尼为先导化合物，利用生物电子等排原理和拼接原理对药物分子的结构进行设计改造。喹啉环是本课题化合物设计研究的基本骨架结构，保留母核，喹啉母环上的1位N与存在于绞链区上的Cys917骨架上的N-H形成分子间氢键;喹啉母核4位上的氯代苯与受体VEGFR活性腔上的大疏水腔结合，除保留取代基C1原子外，也尝试用F原子替代或者去掉卤原子取代基，来考察卤原子取代基的不同以及存在与否对药物分子活性的影响;7-C位上的甲氧基替换为3-吡咯丙氧基或3-吗啉丙氧基与VEGFR活性腔的Ⅲ区发生疏水相互作用;母环4位上的苯环与末端芳香环形成的脲结构或者酰胺结构被寄望于占据变构口袋，增强药效并提高药物选择性，故此在末端芳香环的的选择上参考索拉非尼的结构，作如下设计:①保留异恶唑结构;②对接不同的取代苯基，芳香环上的间位甲基、甲氧基、三氟甲基等提供大的位阻以期获得较高活性。 在结构设计的基础上，以4-羟基-6-甲氧基-7卞氧基喹啉为起始原料，设计了两条合成路线。通过取代、脱苄、亲和取代等反应得到5个关键中间体，15个相关中间体，利用拼接原理和实践操作，最终顺利完成了12个目标化合物的合成，结构经1H-NMR鉴定。 本课题采用MTT实验方法，以HepG2、Huh7两种不同的人肝癌细胞株作为受试对象，进行了目标化合物的初步体外抗肿瘤活性研究。结果表明，化合物T-1～T-8表现出很好的体外活性，甚至优于阳性对照药，尤其是化合物T-1、T-2、T-3和T-4的活性显著，值得进一步深入研究，同时也为VEGFR激酶抑制剂的进一步开发提供了参考。
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