摘要
目的：乳腺癌占据女性恶性肿瘤的第一位，其发病率持续上升，且呈年轻化趋势。据统计，全世界每年新确诊的乳腺癌患者约140万例。乳腺癌治疗手段的多元化使其成为恶性肿瘤中预后较好的癌肿之一。我国乳腺癌患者约60%-70%雌激素受体(estrogen receptor，ER)和孕激素受体（progesterone receptor，PR)呈阳性表达。对于不能明确激素受体表达与否的乳腺癌患者，应用内分泌治疗(ednocrine therapy，ET)的有效率约30%，而ER、PR均阳性患者的有效率可达70%，因此内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌必要的治疗手段。根据不同的分子分型及肿瘤细胞不同的增殖能力可以将激素受体表达阳性的乳腺癌分为Luminal A和B两大类别。对于激素受体阳性乳腺癌患者，三苯氧胺(Tamoxifen，TAM)与第三代芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）是内分泌治疗的常用药物，可降低20%-30%乳腺癌患者死亡率，明显改善激乳腺癌患者的生存预后。但是临床资料显示仍有约25%的乳腺癌患者出现原发或继发的内分泌治疗耐药。为了改善乳腺癌患者的预后、提高总生存期，揭示内分泌治疗耐药机制，在分子基础上研究新的治疗靶点成为关键。成纤维细胞生长因子受体1(fibroblast growth factor receptor1，FGFR1)与乳腺癌肿瘤细胞增殖、内分泌治疗耐药及不良预后有关，尤其在ER受体表达阳性和/或低分化的乳腺癌患者中，其扩增是导致肿瘤早期复发及内分泌治疗耐药的主要因素之一。AIB1即乳腺扩增性抗原1，为原癌基因，其扩增或过表达关系着包括乳腺癌在内等多种肿瘤的发生及发展。有研究表明，高表达的AIB1和HER2提示乳腺癌患者临床预后不佳，对内分泌治疗耐药，且无论内分泌治疗应用TAM或AIs等AIB1均有可能是重要的预测疗效的标志物。有报道指出，AIB1是独立的预测乳腺癌内分泌治疗疗效及预后的标志物。本研究目的为检查明确FGFR1、AIB1在80例患者标本中的情况，研究结果与Luminal各亚型乳腺癌的联系，分析在不同的病理特征中是否存在差异；通过数据结果知晓耐药患者与治疗有效者中FGFR1、AIB1的阳性表达情况，了解FGFR1及AIB1阴性组预后是否优于阳性表达组，确定两者与内分泌耐药的关系及是否可以预测乳腺癌预后；Luminal型乳腺癌中ER、PR表达不同时FGFR1、AIB1表达是否有差异，及其相关性，从而揭示FGFR1、AIB1与Luminal型乳腺癌不同亚型的预后关系，为Luminal型乳腺癌的预后及寻找新的内分泌治疗靶点提供证据。 方法: 1病例资料：本研究对衡水市人民医院在2008年11月30日至2010年9月1日期间收治的80例乳腺癌患者标本应用免疫组化法（S-P法）进行检测，上述患者标本均由病理科医师对其作出明确诊断，免疫组化提示激素受体表达为阳性，且有临床医师记载的详细、准确无误的病历资料，可以顺利进行后续随访过程。 2 FGFR1、AIB1检测：检测FGFR1及AIB1在各标本内的表达结果，根据结果了解是否有一定联系存在，分析两因子在病例记录中的Luminal型乳腺癌各特征中表达的差异性、及其与乳腺癌激素受体之间的关系。 3随访情况：通过80例乳腺癌患者病历资料中预留电话、微信等方式，追踪患者门诊复查、返院救治等情况，了解患者自手术之日起至2015年4月30日或最后一次联系日为止。据所记录患者的具体情况，分析FGFR1、AIB1与Luminal型乳腺癌预后、Luminal各亚型及其预后之间的关系，从而揭示其阳性表达是否与Luminal型乳腺癌耐药后病情恶化进展有一定的相关性。 4统计分析：数据统计采用SPSS21.0统计软件进行分析，对资料中的计数资料采用χ2检验或Fisher’s确切概率法，两变量之间的相关性采用Spearman等级相关分析，采用Kaplan-Meier评估内分泌耐药复发率，Log rank检验对复发率影响的差异，P<0.05视为差异有统计学意义。检验水准α=0.05。 结果: 1 FGFR1及AIB1蛋白在Luminal各亚型乳腺癌中阳性表达情况 FGFR1在试验研究的80例乳腺癌标本中的阳性率为36.25%(29/80)， AIB1的阳性率为43.75%(35/80)，FGFR1在Luminal A型中的阳性表达率为18.18%(4/22)，与Luminal B型43.10%(25/58)相比，差异有统计学意义(P<0.05)；AIB1在Luminal A型中表达率为22.72%（5/22），与Luminal B型51.72%(30/58)相比，差异有统计学意义(P<0.05)。 2 FGFR1及AIB1蛋白表达与Luminal型乳腺癌不同临床病理特征的关系 在Luminal型乳腺癌中，FGFR1蛋白在肿瘤直径>2cm组中的阳性表达显著高于直径≤2cm组(P<0.05)；淋巴结转移阳性组显著高于淋巴结转移阴性组(P<0.05)；组织学分级越高，阳性表达率越高，其差异有统计学意义(P<0.05)，但与其他的因素无关(P>0.05)。AIB1在淋巴结转移阳性组中的表达显著高于淋巴结转移阴性组，差异具有统计学意义(P<0.05)；在组织学分级Ⅲ级中的表达高于其在Ⅰ～Ⅱ级中的表达(P<0.05)，而与原发肿瘤大小、临床分期及患者的年龄、月经状态均无关(P>0.05)。 3 FGFR1与AIB1蛋白表达情况的关系分析 80例Luminal型乳腺癌患者中，FGFR1和AIB1两者之间的表达呈显著正相关(r=0.698，P=0.000)。 4 FGFR、AIB1蛋白阳性表达与内分泌耐药及预后的相关性 在80例患者中有45例患者内分泌治疗耐药，总耐药率为56.25%(45/80)。FGFR1表达阳性组中耐药者24例，耐药率为82.75%(24/29)；阴性组中耐药率为41.17%(21/51)；AIB1阴性表达组中耐药率为37.77%(17/45)；AIB1阳性表达组中耐药率为80.00%(28/35)。Log rank法检测FGFR1、AIB1表达与内分泌耐药之间有统计学差异(P<0.05)。 5 Luminal不同亚型与内分泌耐药及预后的关系 在22例Luminal A型及58例Luminal B型乳腺癌患者中，前者口服内分泌治疗致疾病恶化进展者7例，耐药率为31.81%(7/22)；后者疾病恶化进展者38例，耐药率为65.51%(38/58)。采用Log rank法检测Luminal各亚型对内分泌治疗的反应各不相同，存在统计学差异(P<0.05)。 6 Luminal乳腺癌中FGFR1、AIB1表达与激素受体的关系 数据资料中FGFR1与ER同时表达者21例，与PR同时表达者7例，采用Spearman等级分析看出， FGFR1与ER的表达呈显著正相关性(r=0.614，P=0.000)；与PR的表达呈显著负相关性(r=-0.621，P=0.000)。分析AIB1与ER、PR阳性共表达情况提示，AIB1与ER表达之间没有一定联系(r=0.126， P=0.265)；与PR表达存在明显的负相关(r=-0.648， P=0.000)。 结论: 1 FGFR1、AIB1蛋白在Luminal B型乳腺癌组织中的表达均高于Luminal A型。FGFR1表达与Luminal型乳腺癌患者的原发肿瘤大小、有无淋巴结转移及组织学分级有关，在原发肿瘤较大、有淋巴结转移和较高的组织学分级的乳腺癌组织中，FGFR1蛋白表达阳性率相对较高。AIB1在淋巴结转移阳性、组织学分级较高患者中的表达明显高于阴性患者，而与Luminal型乳腺癌患者年龄、月经状态、肿瘤大小、临床分期无关，差异均无统计学意义。 2 Luminal型乳腺癌肿瘤组织中FGFR1与AIB1两者蛋白表达呈显著正相关；FGFR1蛋白表达与ER呈正相关、而与PR呈显著负相关，AIB1蛋白在不同的ER表达水平无统计学差异，与PR表达呈负相关。 3 FGFR1、AIB1阳性患者经内分泌治疗后复发率均高于阴性表达者，提示FGFR1、AIB1阳性表达与内分泌治疗耐药相关；Luminal B型乳腺癌患者与LuminalA型乳腺癌患者比较，前者更易出现内分泌治疗耐药。
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