摘要
目的：探讨心肌尔康对L-NAME诱导高血压小鼠心血管重构的影响。探究其可能的机制；比较心肌尔康各剂量组的药理学差异。 方法：实验采用60只雄性昆明小鼠，随机分为正常组、模型组、心肌尔康低剂量组、中剂量组、高剂量组和厄贝沙坦组。除正常组外其余5组均以L-NAME诱导建立慢性高血压模型。其中正常组自由饮食饮水，后5组加入L-NAME(2mg/ml)，持续给药8wk，自第5wk起每天灌胃给予心肌尔康3.75g/kg，7.5g/kg，15g/kg，厄贝沙坦40mg/kg，每天1次，连续4wk。期间每周测小鼠尾动脉压，实验第8wk末，右颈动脉插管测定血流动力学参数。收集血样品后，充分暴露胸腔，获取心脏和胸主动脉进行相关指标检测。准确称量小鼠体重和心脏质量，计算心脏指数（心脏质量/体质量，HW/BW）。心肌标本进行苏木素-伊红（hematoxylin and eosin，HE）和胶原纤维（Van Gieson，VG）染色，胸主动脉经HE染色，观察其病理学变化。另取一段胸主动脉进行体外内皮依赖性血管舒张功能实验。分别采用硝酸还原酶法、黄嘌呤氧化酶法、硫代巴比妥酸法（thiobarbituric acid，TBA）、测定血清中一氧化氮（nitric oxide，NO）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量。双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清中非对称二甲基精氨酸(asymmetrical dimethylarginine，ADMA)和内皮型NO合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的含量。采用蛋白印迹（western blot，WB）和免疫组化（immunocytochemistry）方法检测心肌组织中eNOS的蛋白表达水平。 结果：给药4wk后，与正常组相比，模型组收缩压（systolic blood pressure，SBP）明显升高(P<0.01)，经心肌尔康各个剂量组以及厄贝沙坦组实验治疗后，心肌尔康中剂量组能够明显抑制SBP、HW/BW、LVSP和+dp/dtmax升高（P<0.01，P<0.05）。病理学结果显示，经药物实验治疗后，心肌横截面面积（cross-sectional area，CSA）、胶原容积分数（collagen volume fraction，CVF）、血管周胶原面积（perivscular collagen area，PVCA）、中膜厚度（media thickness，MT）均明显减小（P<0.01）。表明心肌尔康能够抑制心肌纤维化，改善胸主动脉发生的明显重构。与正常组相比，模型组血清NO和SOD含量明显降低（P<0.01），模型组小鼠血清中MDA含量明显升高（P<0.01）。与模型组相比，心肌尔康能提升NO含量和SOD活性（P<0.01），降低MDA含量（P<0.01)和ADMA（P<0.05）含量。心肌组织中心肌尔康中剂量组能够明显抑制eNOS蛋白表达降低（P<0.05)。 结论：心肌尔康能对L-NAME诱导的高血压小鼠发挥保护作用，其可能的药理学机制至少部分与改善内皮细胞功能紊乱，降低ADMA的含量以及降低氧化应激水平相关。
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