摘要
在现代生命科学及医学的研究领域中，以大分子药物、高分子-蛋白复合体系、高分子载药胶束以及应用于DNA运载的聚合物等为代表的高分子复合物开始扮演者越来越多样的角色。虽然目前一些生物分子具有更高的生物亲和性和治疗效率，但是考虑到合成高分子的多样性（它们不同的分子量、不同的多分散度、不同的反应活性以及不同的合成路线等等），相信利用高分子来进行药物运载或者生物模拟的研究将会有着十分美好的未来。在众多的高分子中，共轭高分子由于其主链上存在高度离域的π电子而具有优异的光电性能，在材料、生物等领域均受到广泛关注。 本论文致力于阐述共轭高分子在疾病诊疗领域的应用。针对不同疾病的不同特点，采取不同的方法设计高分子载药体系，并且研究相应载药体系的疾病治疗效果。论文主要分为四个部分:1.针对消化过程中脂肪酶的活性特点，设计抑制其活性为目的的负反馈体系，并在模拟的日常饮食环境中研究其对酶的抑制作用;2.将该负反馈体系应用到肥胖治疗中，并研究其治疗效果;3.利用共轭高分子的光敏特征，设计用于癌症治疗的长波长光动力疗法(Photodynamic Therapy,PDT)体系，并研究其抗癌效果。 1.采用Suzuki偶联反应在聚芴主链中引入5，7-双噻吩-2，3-二甲基-噻吩并[3，4-b]吡嗪，利用其强吸电子能力改变主链能带结构，将共轭聚合物的发射波长移动到近红外波段;同时利用开环聚合的方法得到聚己内酯(PCL)侧链，一方面引入长链疏水基团，一方面提供可被生物降解的酯键。将共轭高分子和脂肪酶抑制剂利用溶剂挥发法制备成纳米颗粒，研究纳米颗粒在不同的胃肠道模拟溶液中的降解过程;模拟在不同脂肪酶浓度下纳米颗粒的降解以及酶抑制剂的释放过程，探究负反馈机制在其中的作用，并进一步模拟了在循环变化的脂肪酶浓度下包覆的酶抑制剂的释放以及纳米颗粒的降解过程。 2.将上述体系应用到肥胖疾病的治疗中。通过活体成像的结果，证明纳米颗粒经过肠道后被吸收，模拟研究了肠道对于降解前后纳米颗粒的吸收过程。随后建立肥胖小鼠模型，并对照单次给药观察减肥效果，通过对比体重增长趋势来证明治疗效果，并用血清指数来表达给药后模型小鼠的健康状况。进一步研究了持续给药对肥胖小鼠的治疗效果，通过体重指数、肝脏和脂肪垫重量等的对比均证明负反馈体系在控制小鼠体重上具有优势，最后通过血清指数和肝脏的油红O染色证明治疗后的小鼠更为健康。 3.利用本身的光敏特性以及可调节的共轭主链，设计合成了PFBTA这一吸收波长和发射波长均可以延伸到700nm以上的共轭聚合物，这样的波长可以有效解决PDT的深层组织穿透问题。同时，共轭高分子的主链结构在接触到高浓度的活性氧簇(Reactive Oxygen Species，ROS)之后会发生发射峰的蓝移，可以通过荧光光谱的变化来证明治疗过程中的ROS浓度是否足以对生物分子进行杀伤。为了达到较好的治疗效果，在共轭高分子纳米颗粒中引入了m-dextran（葡聚糖修饰物），使其可以对较低的pH值产生响应。通过体外疗效评价，证明该体系可以在光照之后诱导癌细胞凋亡，在体实验中，也发现在光照后有效抑制肿瘤的生长，并且导致肿瘤细胞凋亡，从而产生较好的抗癌效果。
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