摘要
本论文以吡唑环为母体，通过有机拼接技术，引入具有良好抗肿瘤活性的基团:1，4-戊二烯-3-酮、取代吡啶、噻唑、噁二唑、噻二唑等，设计并合成了6个系列共100多个吡唑类衍生物，这些衍生物都是未见报道的新化合物。对所有的目标化合物进行了元素分析、核磁共振氢谱和碳谱表征，并用MTT法进行了体外抗肿瘤活性研究。通过研究这些新化合物的构效关系，为吡唑类抗肿瘤药物的合理设计提供证据参考。 主要结果如下: 1.吡啶-1，4-戊二烯-3-酮-吡唑类衍生物(A)的设计、合成、表征和抗肿瘤活性分析。吡啶、1，4-戊二烯-3-酮、吡唑环这些基团都具有良好的抗肿瘤活性，将这三个药效团通过有机合成拼接到一起，并在这些基团上引入不同的取代基，以期获得这些具有抗肿瘤活性的药效团的活性叠加或增效作用，制备的中间体经过七步反应，共合成了目标化合物9个(AVIIa～AVIIi)，并进行了相关表征。利用MTT法体外检测了化合物对人胰腺癌细胞(Panc-1)、人肝癌细胞(HepG2)和人胃癌细胞（SGC-7901）的抑制活性。通过抗肿瘤活性研究发现多数化合物对三种癌细胞中的HepG2具有很好的选择性抑制活性，其抑制活性远高于索拉菲尼(sorafenib)阳性药物对照组，甚至达到对照组的100倍。通过对结构-抗肿瘤活性关系的数据的分析，发现当R2为2-氯吡啶-5-亚甲基(R1=H)，苯环3-位上的取代基为卤素(AVIId和AVIIf)或2，4-位取代基为氯原子(AVIIi)时，有助于提高对HepG2的抗增殖活性。 2.噻唑-1，4-戊二烯-3-酮-吡唑类衍生物(B)的设计、合成、表征和抗肿瘤活性分析。噻唑也是一类具有抗肿瘤活性的药效基团，将噻唑、1，4-戊二烯-3-酮、吡唑环这三个药效团通过化学法拼接到一起，并在这些基团上引入不同的取代基，以期获得这些具有抗肿瘤活性的药效团的活性叠加或增效作用，MTT法体外检测对人胰腺癌细胞(Panc-1)，人肝癌细胞(HepG2)和人胃癌细胞(SGC-7901)的抑制活性。制备的中间体经过七步反应，共合成了该类新化合物17个(BVIIa～BVIIq)，并进行了相关表征。抗肿瘤活性研究发现，大多化合物表现出对HepG2具有较好的选择性抑制活性，IC50远高于索拉菲尼(sorafenib)阳性药物对照组，达到对照组的10倍以上;研究结构与抗肿瘤活性之间关系的数据发现，当R2为2-氯噻唑-5-亚甲基，R1=OMe，R3为3-甲基取代的化合物BVIIb，R3为2-氯取代的化合物BVIIg比其他衍生物显示出了更好的抗HepG2活性。R2为2-氯噻唑-5-亚甲基，R3为2-氯或2-溴，R1为OMe取代的化合物BVIIg或BVIIj展现了比相应的R1取代化合物BVIIp或BVIIq更好的抑制活性。 3.吡唑肟-吡啶类衍生物(C)的设计、合成、表征和抗肿瘤活性分析。以唑螨酯作为前体，改造结构，将酯化苯环替换成具有良好抗肿瘤活性的取代吡啶基团，设计并制备了一系列吡唑肟-吡啶类衍生物。MTT法体外检测对人胰腺癌细胞(Panc-1)，人肝癌细胞(HepG2)和人胃癌细胞（SGC-7901）的抑制活性。制各的中间体经过七步反应，共合成了该类新化合物23个(CIXa～CIXw)，并进行了相关表征。分别用索拉菲尼(sorafenib)和5-氟尿嘧啶作为阳性对照测试了目标化合物对人胰腺癌细胞(Panc-1)，人肝癌细胞(HepG2)和人胃癌细胞(SGC-7901)的抑制活性。结果显示，三种癌细胞中，部分目标化合物对HepG2的抗增殖活性更为有效。在这些化合物中，化合物CIXb，CIXg，CIX1，CIXp，CIXq，CIXr，CIXs，CIXt，CIXu，和CIXv对HepG2的IC50值为1.53-17.27μM，活性远远高出5-氟尿嘧啶对照组(IC50=35.67μM)，意味着目标化合物具有更好的抗癌活性。尤其是化合物CIXr，其对HepG2的IC50值为1.53μM，抑制作用达到对照组的23倍多。基于结构-抗肿瘤活性关系的数据研究，发现，当巯基位于4-位，R1为甲基，3-氟取代的化合物CIXp和4-氯取代的化合物CIXr对HepG2的抑制活性更为理想。 4.吡唑肟-噁二唑类衍生物(D)的设计、合成、表征和抗肿瘤活性分析。噁二唑作为唑类衍生物中极为重要的一个组成部分，其具有良好的抗肿瘤活性，将噁二唑苯巯联芳基作为一个活性基团引入至吡唑母体之中，同时对先导化合物中与氧相连接的苯环进行修饰，以期望等到具有的良好抗肿瘤活性的目标化合物。制备的中间体经过九步反应，共合成了该类新化合物18个，并进行了相关表征。测试了目标化合物DIXa～DIXr对人肝癌细胞(HepG2)、人胰腺癌细胞(Panc-1)和人结肠癌细胞(HCT-116)的抑制活性。除了化合物DIX1对三种癌细胞未表现出抑制活性，其余化合物均对HepG2表现出较好的抑制活性，IC50值最低的为DIXe，只有0.03μM，但它们对Panc-1和HCT-116均无明显抑制活性(IC50＞40μM)。 5.吡唑肟-噻二唑类衍生物(E)的设计、合成、表征和抗肿瘤活性分析。制备的中间体经过九步反应，共合成了该类新化合物17个(EIXa～EIXq)。目标化合物EIXa～EIXq对人肝癌细胞HepG2、人胃癌细胞SGC-7901和结肠癌细胞HCT-116的抑制活性进行了的筛选和评价。化合物EIXa～EIXi对HepG2的IC50值为0.53-6.44μM，化合物EIX1～EIXq对HepG2的IC50值为0.25-1.95μM，活性明显高于索拉菲尼对照组(IC50=16.20μM)。基于结构-抗肿瘤活性关系的数据研究发现，当R2=4-F，n=0时，R1=4-I或R1=4-Cl的化合物EIXa和EIXg对HepG2的活性相对较高，其IC50值分别为0.53μM和0.59μM;当R2=4-F，n=4时，R1=4-I或R1=4-Cl或R1=4-Br的化合物EIXl、EIXo和EIXp对HepG2的活性相对较高，其IC50值分别为0.54M、0.25μM和0.62μM。 6.多氟代吡唑联噁二唑类衍生物(F)的合成、表征和抗肿瘤活性分析。通过五步反应共合成目标化合物26个:二氟吡唑联噁二唑类衍生物FVIa～FVIo，三氟吡唑联噁二唑类衍生物FVIIa～FVIIk，它们对人肝癌细胞(HepG2)，人胃癌细胞(SGC-7901)和HCT-116结肠癌细胞的抑制活性进行了的筛选和评价。仅化合物FVIc和FVIe，以及FVIIe对HepG2表现出较好的抑制活性，其余化合物对三种癌细胞均未表现出抑制活性。
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