摘要
癌症已经成为一种导致人类死亡的主要原因。因此，近几十年来医药领域的研究人员一直在积极研究癌症，努力研发具有高抗癌活性的药物。研究发现，通过对自身具有抗癌活性的天然产物进行结构改造、修饰很容易获得低毒、高效的抗癌药物。 18β-甘草次酸(18β-Glycyrrhetinic acid，18β-GA)和齐墩果酸(oleanolic acid，OA)是分别从天然产物甘草和女贞中提取分离出来的天然产物。研究发现，18β-GA和OA具有相似的结构，都是五环三萜类化合物，都具有一定的抗病毒、抗炎和抗肿瘤等生物活性，再者中国有着丰富的甘草和女贞资源，所以18β-GA和OA在临床上已经被广泛应用，药用前景非常广阔。 为了得到具有高抗癌活性的18β-GA和OA衍生物，本文以具有一定抗癌活性的18β-GA和OA为先导化合物，采用拼接原理，对18β-GA和OA的羧基和羟基位置进行了结构修饰，并对得到的衍生物进行了抗癌活性测试。 本论文的研究主要包含以下三部分内容: 第一部分是对18β-GA和OA的药理活性、研究进展和发展前景进行介绍; 第二部分设计并合成了一系列18β-GA和OA衍生物，即先将18β-GA和OA反应生成乙酯或苄基酯，然后再在C-3羟基位置引入有机酸基团，总共设计并合成了30个化合物，其中28个化合物是没有被文献报道的化合物，并运用高分辨质谱和核磁共振对这28个新型化合物进行表征; 第三部分是运用MTT法对18β-GA和OA及其衍生物进行抗癌活性研究，分别测试了18β-GA和OA乙酯类衍生物对乳腺癌MCF-7细胞，肝癌HepG2细胞和人正常肝LO2细胞的抑制活性，18β-GA和OA苄基酯类衍生物对胃癌SGC-7901细胞，食管癌Eca-109细胞，乳腺癌MCF-7细胞，宫颈癌HeLa细胞，肝癌HepG2细胞和人正常皮肤成纤维HSF细胞的抑制活性。结果表明，化合物5o，5p和7b表现出比市售抗癌药物吉非替尼更高的抗癌活性。另外，通过Hoechst33342染色法，Annexin V-PE/7-AAD双染法和MDC荧光染色研究发现化合物7b能够诱导HepG2细胞凋亡和自噬。
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