摘要
目的： 通过对淫羊藿苷元原料药进行处方前研究建立起科学合理的含量和溶出度测定方法，并筛选出最优的制备技术和工艺处方参数提高淫羊藿苷元的溶解度，以期寻找安全、有效、低毒的制剂手段改善淫羊藿苷元的生物利用度。 方法： (1)在处方前研究中，对淫羊藿苷元的的熔点、溶解度、平衡溶解度和粉体学性质进行考察。 (2)在淫羊藿苷元增溶性研究中，首先对包合技术和固体分散技术两种增溶手段进行筛选，结果发现固体分散体增溶效果更为显著，然后从载体材料、制备方法、制备温度、药物载体比例、搅拌时间、溶剂用量、溶出转速等因素进行单因素考察以及从药物载体比例、搅拌时间、制备温度进行正交试验设计优化固体分散体处方。然后，以体外溶出情况验证最优工艺的重现性。 (3)结合相溶解度曲线计算相关热力学参数，分析分散反应类型及固体分散反应的机理，辅证最优工艺的科学性及分散反应的稳定性。最后，采用IR、DSC、PXRD对固体分散体进行表征。 (4)固体分散体制备成功后，选择胶囊为最终剂型，首先对固体分散体的相关性质进行考察，根据考察结果筛选辅料制备胶囊，然后，按处方分别制得原料药胶囊、物理混合物胶囊及固体分散体胶囊并比较体外溶出，验证固体分散体胶囊的增溶效果。 (5)最后对制备成功的固体分散体胶囊进行质量检查和稳定性研究，首先对胶囊的外观、含水量、崩解时限及装量差异进行检查，质量检查合格的基础上依次对胶囊进行影响因素试验和加速试验。 结果： 结果表明： （1）淫羊藿苷元熔点为254.0~254.7℃，在乙醇中微溶，在水中与不同pH的磷酸盐缓冲液中溶解度均低于检测限，即使加入表面活性剂改善效果也较小，但制备成固体分散体后增溶效果显著且在含0.2%吐温的pH6.8 PBS中基本满足漏槽条件，因此选择含0.2%吐温的pH6.8 PBS为溶出介质，并在淫羊藿苷元的理化性质的研究基础上建立了含量及溶出度测定的分析方法。 （2）最终确定固体分散体制备最佳方案为采用熔融－溶剂法，以P188为载体材料，药物载体比例为1:4，制备温度55℃，搅拌时间40 min，溶剂用量为40 mL。且试制不同批次固体分散体体外溶出曲线重复性良好。 （3）?rH、?rS、?rG均小于0，说明淫羊藿苷元固体分散体的形成过程为放热过程，并且是一个熵减的从无序到有序的过程。负的吉布斯自由能说明只要条件达到了，分散反应就可以进行，也就是说本实验发生的分散反应是自发进行的。DSC图谱并不能完全区分物理混合物与固体分散体，而IR?PXRD则显示淫羊藿苷元与淫羊藿苷元/P188物理混合物图谱中的原料药特征峰在固体分散体图谱中基本消失，推测固体分散体制备成功，并以无定形形式存在。 （4）固体分散体制备成功后，选择胶囊为最终剂型，首先对固体分散体的相关性质进行考察，结果发现，固体分散体虽然有增溶效果，但同时增加了吸湿性以及降低了流动性，需要合适的辅料改善，试验通过测定混粉的休止角、吸湿性与有关物质等指标筛选助流剂，最终确定助流剂为微粉硅胶，用量为2%。并且，不同批次的固体分散体胶囊批间与批内体外溶出曲线重复性良好。 （5）根据中国药典所检测各项质量检查项目均合格，淫羊藿苷元在高温、高湿、光照条件下有关物质有所增加，但仍在允许范围内，且六个月内在铝袋包装的制剂在加速试验条件下各项指标也符合要求。 结论： 研究证明，淫羊藿苷元对促进骨细胞活性和抑制破骨细胞活性有较显著的作用。具有良好的应用前景。但经研究发现，淫羊藿苷元水溶性极差，在水中的溶解度不足1μg/mL，口服吸收差，生物利用度低下，限制了其药效的发挥，目前并无其相关制剂上市，因此，很有必要研究其理化性质并制备合适制剂以便于临床使用。本研究建立起合理的质量分析方法，对固体分散体中间体及胶囊的处方工艺参数进行了筛选优化成功制备了淫羊藿苷元/P188固体分散体胶囊，且制备的固体分散体胶囊质量与稳定性均较好，为后期临床前及临床研究提供了参考依据。
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