摘要
目的：先天性心脏病（简称先心病）是心血管系统中的常见病，发病人群多集中在婴幼儿及青少年[1]，其发生率与遗传因素、服用药物、宫内感染及接触理化毒物密切相关。随着现代医学技术的进步和社会经济文化的发展，先心病的检出率日益升高。先心病中仅有少数可以自然恢复，大部分随着年龄的增长，其并发症会逐渐增多，病情也会逐渐加重。体外循环下心内直视手术是纠治先心病的主要方法。自1953年第一例体外循环下心内直视手术宣告成功，体外循环技术发展迅速，日臻完善的神经系统监测技术、敏感性与特异性更高的生化监测指标、体外循环设备的更新换代、灌注方法不断改进使手术的率越来越高，最近的大样本研究表明[2]，尽管先心病手术的复杂性有所提高，然而术后的院内死亡率低于3％。矛盾在于体外循环术后中枢神经系统并发症日趋升高，研究表明术后中枢神经系统功能障碍的发生率为2％～3％，其远期表现为学习记忆障碍、行为异常、注意力分散和多动症，严重影响患者的生存质量并给家庭带来沉重的负担[3]。体外循环心内直视手术术后的神经精神症状的研究成为新热点。脑组织具有高代谢，但能量储备低，对缺血缺氧耐受能力差等特点，体外循环过程中的微血栓、炎症因子以及氧自由基都可能导致脑组织的缺血缺氧损伤。目前常见的脑保护药物有依达奉拉、尼莫地平、硫酸镁、糖皮质激素等，其脑保护机制为清除全身及脑组织氧自由基、减轻细胞脂质过氧化反应，抑制细胞钙内流，抑制兴奋性氨基酸的活性等，但药物联合应用的给药方法、药物之间的量效关系等仍然是科学研究的难点。乌司他丁和右美托咪啶是体外循环下心内直视手术中的常用的辅助用药，两者在化学结构以及药理特征方面都不相同，两者联合使用能否通过不同的途径更好的抑制体外循环中缺血再灌注损伤以及炎症性损伤而产生脑保护作用，为本课题的关键点。 乌司他丁是从新鲜人尿中提取的一种能够抑制多种蛋白水解酶活力的胰蛋白酶抑制剂，对胰蛋白酶、中性粒细胞弹性蛋白酶等多种丝氨酸蛋白酶、透明质酸酶、组织蛋白酶G等有抑制作用，还能抑制瀑布样炎症级联反应、清除氧自由基、调节免疫功能等，对多种脏器产生保护作用。曹立军等[4]研究表明，乌司他丁对海马、齿状回神经元密度具有调节作用，通过增强突触素表达而有效减轻脑缺血再灌注损伤。 右美托咪啶是一种新型的高选择性α2-肾上腺素能受体激动剂，目前已经在重症监护室的镇静以及程序镇静等方面取得广泛的应用，研究表明其通过降低缺血缺氧区脑组织儿茶酚胺的水平，抑制细胞钙离子内流，降低谷氨酸等兴奋性神经递质的释放和活性，对神经系统发挥保护作用。 乌司他丁和右美托咪定单独在体外循环心内直视手术中的应用受到广泛的重视。但是两者联合应用是否具有协同或者强化作用，是否进一步降低体外循环过程中的炎症反应、氧自由基水平以及脂质过氧化程度而起到更好的脑保护作用的报道很少。本实验通过单独和联合应用乌司他丁与右美托咪定，以体外循环下行心内直视手术的患儿为研究对象，探讨二者在脑保护方面是否具有协同作用或强化作用，为改善术后神经系统功能障碍提供新思路。 方法：1.一般资料选取36例择期行体外循环下心内直视手术的患儿为研究对象，患儿ASAⅠ～Ⅱ，年龄2～12月，体重3～10kg。按照随机数字表法分为对照组（C组）、乌司他丁组（U组）、右美托咪啶组（D组）、乌司他丁+右美托咪啶组(B组)，每组各9例。四组患儿在性别、年龄、体重等术前一般资料比较，无显著性差异(P＞0.05)，术前心电图、凝血功能、生化常规、血常规、肝肾功能等均在正常范围内，3周内无上呼吸道感染症状。 2.麻醉方法所有患儿均采用静吸复合麻醉，进入手术室之前都不使用术前用药。患儿入室后常规监测心电图、脉搏血氧饱和度，麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑0.2～0.4mg/kg，枸橼酸芬太尼10μg/kg，罗库溴铵0.6mg/kg，气管插管后接麻醉机行机械通气，设置呼吸参数为：潮气量8～10ml/kg、呼吸频率25～30次/min、吸呼比为1∶1.5、吸入氧浓度50％～60％。麻醉维持：吸入七氟烷1％～2％，并分别于切皮和劈胸骨时、体外循环开始前、体外循环复温后、体外循环停机后静注追加咪达唑仑0.1～0.2mg/kg，罗库溴铵0.3mg/kg，枸橼酸芬太尼10μg/kg。U组麻醉诱导后给予乌司他丁10000u/kg，复温后和停机后分别给予乌司他丁5000U/Kg。D组于麻醉诱导后给予右美托咪啶1μg/kg，然后以0.5μg/kg/h速度维持直到手术结束。B组于麻醉诱导后给予乌司他丁10000U/kg和右美托咪啶1μg/kg，之后右美托咪啶以0.5μg/kg/h速度维持直到手术结束，术中复温后及停机后分别再次静脉注射乌司他丁5000U/Kg。对照组与同一时点用等容量的生理盐水代替。 3.标本采集每个患儿分别于麻醉诱导后30min(T1)、复温后30min(T2)、停机后30min(T3)、停机后4h(T4)、停机后24h(T5)5个时间点经颈内静脉同步抽取3ml血液，血液经过离心处理2500r/min离心10min，取上层血清注入无菌硅化塑料管，密封置于-80℃冰箱冻存备检。 4.观察及检测指标术中常规监测有创动脉血压、心电图、中心静脉压、脉搏血氧饱和度，并记录术中出血量、尿量、输液输血量、手术时间、体外循环时间等。用酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定血浆S100β蛋白、脑源性神经营养因子(BDNF)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNFα)的浓度。 5.统计学处理应用SPSS17.0统计软件进行统计处理，计量资料由均数±标准差表示，组内比较采用单因素方差分析，采用LSD法比较每组不同时间点之间的差异。组间比较采用重复数据双因素方差分析，采用Bonferroni法进行组间不同时间点的比较。以P＜0.05为差异显著有统计学意义。 结果：1.四组患儿一般情况的比较 四组患儿在性别、年龄、体重、术前心功能、脑发育状态等一般资料比较无统计学差异(P＞0.05)。 四组患儿在手术类型、体外循环时间、手术时间以及术后拔除气管导管时间比较，无显著性差异（P＞0.05）。 2.血清TNFα浓度 与C组比较，U组、D组在T1血清TNFα浓度略有降低但无统计学差异(P＞0.05)，而在T2、T3、T4、T5血清TNFα浓度均明显降低且有统计学差异(P＜0.05);与C组比较，B组血清TNFα浓度在各时间点均明显降低(P＜0.05);U组与D组比较，血浆TNFα浓度在各时间点无显著变化(P＞0.05);与U组、D组比较，B组血浆TNFα浓度在各时间点均明显降低(P＜0.05)。 3.血清IL6浓度 与C组比较，U组、D组在T1血清IL6浓度略有降低但无统计学差异(P＞0.05)，而在T2、T3、T4、T5均明显降低且有统计学差异(P＜0.05);与C组比较，B组血清IL6浓度在各时间点均明显降低(P＜0.05);U组与D组比较，血浆IL6浓度在各时间点无显著变化(P＞0.05);与U组、D组比较，B组血浆IL6浓度在各时间点略有降低但无统计学差异(P＞0.05)。 4.血清S100β浓度 与C组比较，U组、D组、B组血浆S100β浓度在各时间点均明显降低(P＜0.05);D组与U组比较，血浆S100β浓度在各时间点无显著变化(P＞0.05);与U组、D组比较，B组血浆S100β浓度在各时间点均明显降低(P＜0.05)。 5.血清内BDNF浓度 与C组比较，U组血清BDNF浓度在各时间点无显著变化(P＞0.05)，D组、B组血清BDNF浓度在T1略有升高但无统计学差异(P＞0.05)，在T2、T3、T4、T5等时间点均明显升高且具有统计学差异(P＜0.05);U组与B组比较血清BDNF浓度在各时间点均明显升高(P＜0.05)。 结论：1.体循环开始后至停体外循环后4小时，各组组内血浆中IL-6、TNFα较术前T1升高且为递增形式，说明体外循环心内直视手术过程中激活炎性反应。 2.体循环开始后至停体外循环后24小时，各组组内血浆中S100β、BDNF较术前T1升高，说明体外循环心内直视手术对脑组织产生一定的损伤。 3.单独使用乌司他丁组与对照组比较，血浆中各时间点IL-6、TNFα、S100β浓度均显著降低（P＜0.05），但乌司他丁对血浆BDNF浓度无显著性差异（P＞0.05），说明乌司他丁能够抑制体外循环心内直视手术中的炎症反应同时降低S100β浓度而达到脑保护作用。 4.单独使用右美托咪啶组与对照组比较，血浆中IL-6、TNFα、S100β浓度除T1外均明显降低（P＜0.05）且血浆BDNF浓度明显升高(P＜0.05)说明右美托咪啶既能够抑制炎症反应又能减轻缺血性脑损伤。 5.单独使用右美托咪啶组或乌司他丁组与联合应用乌司他丁右美托咪定组比较，血浆中IL-6、TNFα、S100β浓度均明显降低（P＜0.05）且血浆BDNF浓度明显升高(P＜0.05)，说明两者联合使用能够进一步抑制炎症反应、减轻缺血性脑损伤，降低术后神经系统功能障碍的发生率。
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