摘要
肿瘤微环境(TEM)在肿瘤的发生、发展过程中起到重要的作用，其中肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，作为肿瘤微环境中主要的免疫细胞群，伴随着肿瘤的发生、发展各个时期，并参与到肿瘤侵袭、转移、血管生成以及免疫抑制的多个阶段，影响病人的预后。巨噬细胞在肿瘤细胞或间质细胞分泌的细胞因子，如CCL2，CSF-1等作用下被招募至肿瘤微环境，进而形成具有免疫抑制作用的M2型巨噬细胞。免疫抑制状态下的TAMs具有抑制杀伤性CD8+T细胞浸润至肿瘤微环境，抑制其杀伤肿瘤细胞的能力。本研究中，我们探讨了GMY药物靶向肿瘤微环境肿瘤相关巨噬细胞治疗肝癌的研究策略，并利用体内体外实验评估药物的抗肝癌的效果，探究其抗肿瘤的分子机制。研究发现，GMY药物在C57BL/6小鼠Hepa1-6皮下瘤模型中，具有抗肿瘤活性，而在裸鼠Hepa1-6皮下模型中，抗肿瘤活性消失，表明GMY药物通过免疫系统发挥作用。药物处理后，肿瘤组织内的CD8+T细胞颗粒素酶B、TNFα基因表达上调，表明药物可以通过调节杀伤性CD8+T细胞，增强其抗肿瘤的能力。通过体外培养小鼠骨髓巨噬细胞(Bone Marrow-derived Macrophages，BMDM)，发现BMDM经药物处理后，GMY006能明显上调M2型巨噬细胞iNOS、CCL2、COX2等相关炎症因子;经药物处理后的BMDM同小鼠脾脏来源的CD8+T细胞共培养，GMY药物能解除M2型巨噬细胞对CD8+T细胞的抑制作用，促进CD8+T细胞的增殖，TNFα的分泌。GMY药物单独处理小鼠脾脏来源的CD8+T细胞，发现可以促进CD8+T细胞TNFα、IFNγ、IL12、IL4等相关因子的分泌。这些结果，加深了我们对肿瘤微环境中TAM、CD8+T细胞、肿瘤细胞间相互作用在肿瘤免疫中的认识，为临床肝癌治疗提供治疗思路。
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