摘要
乳腺癌是女性最易罹患的恶性肿瘤，尽管近年来各种治疗方法如他莫昔芬(tamoxifen，TAM)的出现大大降低了乳腺癌的致死率，但仍有相当数量的乳腺癌患者因肿瘤耐药、复发而死亡，因此亟需新的乳腺癌精准预后评估及个体化治疗方法以改善乳腺癌患者整体疗效。肿瘤微环境在肿瘤发生发展及产生耐药性起极其重要的作用，在乳腺癌细胞所存在的微环境中存在大量的脂肪细胞和脂肪酸，它们通过为肿瘤细胞提供能量、细胞膜性成分、激素及脂质信号分子前体促进肿瘤的进展，但是脂肪酸本身是否作为信号分子参与这一进程目前仍不清楚。本研究阐明了激素受体阳性乳腺癌(hormone receptor-positive breast cancer，HRPBC)通过异常表达脂肪酸受体(free fatty acid receptor4，FFAR4)利用乳腺癌组织中存在的脂肪酸诱导TAM耐药并影响HRPBC患者的预后。发现乳腺癌患者的肿瘤组织中存在FFAR4的差异性表达，而且其表达水平可以预测TAM治疗的HRPBC患者的无复发生存期（recurrence-free survival，RFS;风险比2.18，P=0.001）以及乳腺癌特异性生存期(breast cancer-specific survival，BCSS;风险比2.10，P=0.013)，而FFAR4表达水平对激素受体阴性乳癌患者预测无提示作用。在验证人群中，也观察到类似的现象。同时，气相色谱质谱法(Gas chromatography-mass spectrometry，GC-MS)发现乳腺组织中存在大量可作为FFAR4配体的中长链脂肪酸，其中有5种FFAR4配体在乳腺癌组织中含量较相邻正常乳腺组织中显著增高。体外验证实验发现，这些内源性配体和小分子FFAR4激动剂均可导致TAM对HRPBC细胞的杀伤效果降低，而FFAR4敲减或抑制剂处理则可以阻断这一现象。此外，ERK和AKT抑制剂处理可以减弱FFAR4诱导的TAM耐药，说明FFAR4诱导TAM耐药依赖于ERK和AKT信号通路。本研究首次证实FFAR4及其配体在乳腺癌组织中的存在。FFAR4信号通路的激活可以导致HRPBC对TAM耐药并且FFAR4的表达水平可以预测TAM治疗后HRPBC患者的预后。FFAR4可作为HRPBC患者的预后分子标记物，并为TAM耐药HRPBC患者的治疗提供潜在的治疗靶点和更多的治疗选项。
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