摘要
盐酸坦索罗辛是广泛用于治疗良性前列腺增生症引起的下尿路症状的一种超高选择性的α1A肾上腺能受体阻断剂.它可以选择性阻断膀胱颈、前列腺体内及被膜上的平滑肌α1A受体,松弛平滑肌,降低尿道内压,增加尿流率,改善前列腺和射精管内的尿液返流,缓解前列腺炎症,排除前列腺管内的病原体残留分泌物,得以改善症状.但BPH属于需要长期药物治疗的慢性病,而TSH口服吸收和起效都快,有引起体位性低血压和眩晕等不良反应的风险,临床上建议使用TSH的缓释制剂,改善患者服药的顺应性.目前缓释胶囊和缓释片为国内外上市的主要的TSH缓释制剂形式,如Flomax,Harnal等品牌.国内TSH缓释制剂市场仍为原研制剂Harnal缓释胶囊占主导,但越来越多的研究者和企业关注到该药良好的市场前景,纷纷对其缓释制剂,特别是TSH缓释微丸多单元体系展开研究.多数关于TSH缓释微丸的制备研究,如挤出滚圆、离心造粒工艺,如通过双层控释包衣、混丸等方法控释,对设备要求比较高,或工序比较复杂,使得工艺重现性不佳.本课题为了简化工艺,提高处方工艺的可控和重现性,采用最普通的设备流化床直接完成空白糖丸载药和缓释包衣两步工艺,制备一天服药一次的0.2mg剂量/天的TSH缓释微丸,并开发了一种将EUDRAGIT-NE30D,EUDRAGIT-L30D-55和Methocel-E3组合作为控制TSH释放的单一缓释层配方.主体研究内容如下： 1、参考盐酸坦索罗辛缓释胶囊国家标准和其它文献中方法,建立处方工艺研究中的分析方法：TSH缓释微丸的含量和体外释放度的测定.通过标准曲线考察,结果表明盐酸坦索罗辛在1~6μg/mL范围内测定含量和在0.02~0.48μg/mL范围内测定pH1.2盐酸介质和pH7.2磷酸盐缓冲液介质中释放量均有良好的线性关系. 方法：学考察中以处方工艺可行性研究中预试验批次自制微丸和参比制剂哈乐(Harnal)微丸作为考察对象,结果表明,所建了的分析方法的专属性、精密度、回收率试验结果均符合要求,并且供试品溶液在12h内测定均稳定.与此同时,测定了参比制剂哈乐(Harnal)微丸的体外释放曲线,为处方工艺开发确立了目标释放度值. 2、盐酸坦索罗辛缓释微丸的处方工艺研究主要包括载药和缓释层包衣的处方工艺研究,并以体外释放度作为主要考察指标,以市售的原研制剂哈乐(Harnal)缓释胶囊微丸作参比制剂进行比较,具体包括： (1)处方工艺可行性研究：根据盐酸坦索罗辛药物的特性和计划开发的0.2mg规格,设计处方并通过预实验确立了载药的药液体系为50%(W/W)乙醇溶液及载药耗时60min即可获得较好的药物收率和含药均匀性,确立了缓释层配方为丙烯酸树脂EUDRAGIT-NE30D、EUDRAGIT-L30D-55和Methocel-E3三种聚合物组合的单层膜,并且Methocel-E3在聚合物中的百分比(%)、EUDRAGIT-L30D-55在聚合物中的百分比(%)和总聚合物增重(%)是影响TSH缓释微丸体外释放的三个非独立影响因素. (2)膜的愈合研究：由于水分散体衣膜需要愈合才能达到稳定,不影响制剂的最终贮存稳定性.因此,在基本确立膜组合种类后,以低价的茶碱小丸作替代预研究膜的愈合条件,考察不同温度(45℃和50℃)、湿度(40%RH、75%RH)和时间(5h、15h、24h)对膜愈合的影响,结果表明,最佳的愈合条件为45℃、40%RH下愈合24h.将此愈合条件用于自制TSH缓释微丸的包衣后处理,并在25℃、60%RH条件下PE袋封口贮存6个月,观察其释放度的变化,结果确证了此条件适用于自制TSH缓释微丸的愈合. (3)优化试验：通过Box-Behnken三因素三水平试验设计,对缓释层配方的三个非独立影响因素Methocel-E3在聚合物中的百分比、EUDRAGIT-L30D-55在聚合物中的百分比和总聚合物增重进行优化.以2h释放在12%~39%、3h释放在44%~70%和5h释放≥70%为优化范围,限度中间值作为目标值,通过软件Design Expert8.0构建合适模型及其响应面,预测出最佳配方为：丙烯酸树脂为主的三种材料协同控制药物释放的单层缓释包衣处方中三因素水平为聚合物增重为12%,其中EUDRAGIT-L30D-55和Methocel-E3分别为总干聚物的7%和2%(均以干聚物计).以预测的最佳配方重复制备3批小试样品,考察其体外释放度考察,结果其实际值接近软件预测值,并与参比制剂(Harnal)缓释胶囊微丸体外释放行为具有良好的相似性(3批样品的2分别为71、73、80),从而确定了自制TSH缓释微丸的最佳配方. 3、以3批最优配方的自制TSH缓释微丸为考察对象,在处方工艺研究中分析方法的基础上,对盐酸坦索罗辛缓释微丸进行了c,建立了性状、含量均匀性、体外释放度和含量为自制盐酸坦索罗辛缓释微丸的质量标准项目,将该3批样品微丸在PE袋密封包装下贮存进行了12个月的长期留样观察(25℃,60%RH),结果12个月质量标准中各指标均稳定,具有良好的贮存稳定性. 4、3批中试放大工艺表明,3批自制TSH缓释微丸工艺过程简便顺利,重现性好.所得微丸性状、含量及含量均匀性和体外释放度均符合国家标准要求.体外释放度批间差异小,与参比制剂微丸和小试工艺微丸在释放行为上均有良好的相似性(3批样品的2分别为74、74、89和89、97、86),表明了自制缓释微丸的体外释放行为和参比制剂相当,并且工艺重现性好,生产转移性好.
NETL