摘要
新颖手性配体及其催化剂的设计合成是过渡金属催化的不对称反应研究的核心内容之一，也是当前有机合成化学研究的前沿和热点。手性螺环结构已经发展成为一类构建配体骨架的“优势结构”，特别是螺二氢茚骨架衍生的手性螺环配体已经逐渐成为一类“优势配体”，在多种类型的过渡金属催化不对称反应中均表现出优异的催化活性和对映选择性。本文在综述手性单膦配体研究进展的基础上，发展了一种新型的六甲基螺二氢茚配体骨架，设计合成了基于六甲基螺二氢茚骨架的新型手性亚磷酸酯-烯配体和亚磷酰胺配体，并研究了它们在过渡金属催化的一些不对称反应中的应用。主要研究内容如下： 1.以商业易得的双酚C为原料,经酸催化重排反应一步高收率制备了六甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二酚(6,6’-HMSIOL)，以N-Ts-L-苯丙氨酸酰氯和L-氯甲酸薄荷醇酯分别作为手性拆分试剂，成功实现了两种拆分该消旋体二酚的方法，相关产物通过X-射线单晶衍射确定了绝对构型。以拆分得到的光学纯的(R)-6,6’-HMSIOL为原料，经溴代反应、三氟甲磺酰化反应、钯催化选择性还原反应、经溴-锂交换的羰基化反应和Baeyer-Villiger氧化重排等5步反应以76.3%的产率合成了手性的六甲基-1,1’-螺二氢茚-7,7’-二酚[(R)-7,7’-HMSIOL]。此外，以(R)-6,6’-HMSIOL为原料，经甲酰化、三氟甲磺酰化、钯催化选择性还原和Baeyer-Villiger氧化重排等4步反应以64.4%的产率同样可以合成(R)-7,7’-HMSIOL。以(R)-7,7’-HMSIOL为原料，经与三氯化磷发生取代反应可制备得到螺环亚膦酰氯中间体，后者分别与苯酚锂盐衍生物和邻位含反式烯烃的苯酚锂盐衍生物反应，可以较好收率得到基于六甲基螺二氢茚骨架的4种手性螺环亚磷酸酯(R)-2.16a-d和6种手性螺环亚磷酸酯-烯配体(R)-2.17a-f。通过手性7,7’-HMSIOL跟[(+)-双[(R)-1-苯乙基]胺基二氯化磷的反应制备得到了基于六甲基螺二氢茚骨架的新型手性亚磷酰胺配体配体(S,R,R)-2.18和(R,R,R)-2.18。这些新配体化合物均通过1H NMR、13C NMR、31P NMR、HRMS、IR、熔点和旋光度等进行了表征。 2.发展了铑/手性螺环亚磷酸酯-烯配体高效高选择性不对称催化N-Ts芳基亚胺的芳基化的1,2-加成反应。以苯基硼酸和N-Ts-（对氯苯基）亚胺为模型反应底物，通过对手性配体、金属和溶剂等反应条件的筛选，确定了以3mol%的Rh(acac)(C2H4)2为催化剂前体，3mol%的(R)-2.17e为手性配体，4当量的氟化钾为添加剂，甲苯/水为反应溶剂，在35℃下反应20h的条件为最优反应条件，并以最高85%的收率和99%ee的对映选择性，合成得到了18个高光学活性的二芳基甲基胺的产物。进一步，用多种核磁手段测试分析了Rh(acac)(C2H4)2与亚磷酸酯-烯烃配体(R)-2.17e络合物的谱图，发现配体该络合物中烯烃氢和烯烃碳以及磷原子的化学位移均发生了明显迁移，证明Rh金属与配体(R)-2.17e中的烯烃双键和磷原子能同时络合配位，说明亚磷酸酯-烯烃配体以双齿形式和金属Rh配位。在此基础上，为揭示上述催化不对称1,2-加成反应的高对映选择性控制的机理，以3.9a和3.10a作为反应模型底物，执行了DFT理论计算。计算结果证实以Rh/(R)-2.17e（亚磷酸酯-烯烃配体）作为催化剂，反应更倾向于生成R构型产物；而以Rh/(R)-2.16a（亚磷酸酯配体）作为催化剂，反应更倾向于生成S构型产物，这些理论计算结果与实验结果完全吻合。计算研究还发现配体在空间上的构象灵活性对反应的对映选择性有较大影响。对于配体(R)-2.17e，Rh中心原子与一分子配体上的P原子以及烯烃同时络合，产生了刚性的空间环境，配体上占据空间位阻的萘基对底物中的对甲苯磺酰基具有极强的位阻效应，导致产物有优秀的对映选择性；对于配体(R)-2.16a，Rh中心原子同时与两分子配体上的P原子络合，导致配体分子可围绕P-Rh键旋转，配体上占据空间位阻的螺环骨架部分对底物中的对甲苯磺酰基的位阻效应并不明显，这种空间环境上的灵活性导致配体3.9a在催化不对称芳基化反应时对映选择性只有中等，且产物构型呈现逆转。这些理论计算结果跟实验结果也是一致的。 3.发展了铑/手性螺环亚磷酸酯-烯配体高效高选择性不对称催化环状亚胺的1,2-加成反应。以苯基硼酸和苯并[e][1,2,3]噁噻嗪-2,2-二氧化物为模型反应底物，通过对手性配体、金属和溶剂等反应条件的筛选，确定了以1.5mol%[Rh(C2H4)2Cl]2为催化剂前体，3mol%(R)-2.17b为手性配体，4当量的氟化钾为添加剂，甲苯/水为反应溶剂，室温下反应20h的条件为最优反应条件，并以84-94%的收率和93-99%ee的对映选择性合成得到了21个高光学活性的环状胺产物。反应的普适性较好，对各种取代基的芳基硼酸和环状亚胺底物，取代基无论是推电子取代基，还是吸电子取代基，所有反应都能表现出高产率和优秀的对映选择性；反式-β-苯乙烯硼酸也能参与该反应，跟各种取代的环状亚胺反应，均可得到高产率和优秀对映选择性的苯乙烯基环状胺衍生物。 4.发展了钯/手性亚磷酰胺配体高效高选择性不对称催化烯胺化反应。以2mol%Pd2(dba)3为催化剂前体，6mol%(S,R,R)-2.18为手性配体，2当量的水为添加剂，甲苯为反应溶剂，回流温度下反应20h的最优反应条件下，考察了1-烯丙基-3-取代苯基-1-甲基脲和溴苯或碘苯之间的烯胺化反应，以最高94%的收率和93%ee的对映选择性合成得到了17个高光学活性的产物。实验结果显示，当1-烯丙基-3-取代苯基-1-甲基脲的取代基是苯基对位含有推电子基团或者氢原子时，反应产率很高(91~94%)，但对映选择性一般(54~66%ee)；取代基是苯基对位位含有吸电子基团时，比如氰基或者硝基，反应产率略有下降(63~89%)，但对映选择性大幅度提高(79~91%ee)。
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