摘要
已有研究表明，口服给药后多晶型药物的晶型差异会导致其药代动力学和生物利用度差异，当给药途径改变时此种差异会如何变化？针对此问题的研究对于优化多晶型药物的剂型设计和给药途径都具有一定指导意义。尼莫地平是一种多晶型药物，本文以两种晶型尼莫地平为模型药物，考察了大鼠口服与肺部给药后的药代动力学差异。 本文采用重结晶法制备了H和L晶型尼莫地平粗粉（125~150μm）；通过反溶剂重结晶法制备L晶型尼莫地平细粉（8.25±0.05μm）。考察了三种尼莫地平样品的晶型、溶出速率、稳定性等。在建立了HPLC法定量检测血浆中尼莫地平的基础上，分别对大鼠进行灌胃和肺部给药，以考察晶型差异对不同给药途径引起药代动力学差异的影响。 体内研究结果表明，以40mg/kg的剂量对大鼠灌胃给药后，H晶型的 Cmax为21.27ng/ml，L晶型的Cmax为30.65 ng/ml；H晶型的AUC0-24h为140.90 ng/mL·h，与L晶型AUC0-24h的336.14ng/mL·h之比为0.42；H晶型的Tmax为2.5h，L晶型的 Tmax为5.0h。以15mg/kg的剂量对大鼠肺部给药后，H晶型的 Cmax为26.23ng/ml，L晶型的Cmax为39.60 ng/ml；H晶型的AUC0-24h为261.77 ng/mL·h， L晶型AUC0-24h的280.63ng/mL·h之比为0.93；H晶型的Tmax为1.5h，L晶型的Tmax为1.33h。与口服给药相比，肺部给药虽然给药剂量减少，但是 H晶型和L晶型尼莫地平的 C ma x均有所增加，两者的达峰时间也不同程度的缩短；与此同时，H晶型尼莫地平肺部给药后的AUC0-24h是口服给药后AUC0-24h的1.85倍，而 L晶型尼莫地平肺部给药后的 AUC0-24h有所降低，仅为口服给药后 AUC0-24h的0.83倍。当给药途径由口服改为肺部给药时，药物晶型差异造成的药代动力学差异有所降低。 研究发现，药物粒径的降低会提高药物在体内的生物利用度。采用L晶型尼莫地平细粉对大鼠口服给药后，其Cmax是L晶型尼莫地平粗粉的2.45倍，AUC0-24h是粗粉的1.68倍；肺部给药后，L晶型尼莫地平细粉的Cmax是L晶型尼莫地平粗粉的5.53倍，AUC0-24h是粗粉的3.82倍。粒径的降低能够显著提高尼莫地平口服给药和肺部给药后的生物利用度，但是粒径的大小对肺部给药后的药物吸收影响更为显著。
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