摘要
背景：据2012年世界卫生组织（WHO）统计结果显示，全球大约有20亿人曾经感染过乙型肝炎病毒（HBV），其中2.4亿人是慢性HBV患者，且75%居住在亚太地区，而我国慢性乙型肝炎（CHB）患者约有2000万。HBV感染是严重危害我国乃至全球的主要公共卫生问题之一。目前口服核苷（酸）类似物［NA（s）］虽然可有效地长期抑制病毒复制、加快HBeAg血清学转换、使转氨酶恢复正常及改善肝纤维化，但不能清除 HBV，所以患者需要进行长期治疗甚至终生治疗，因此在长期的服药过程中，药物的安全性必须受到密切的关注。目前上市的口服抗病毒药物，有核苷类似物(拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦)和核苷酸类似物(阿德福韦酯和替诺福韦)，其中恩替卡韦（ETV）和替诺福韦（TDF）由于其具有强效和高耐药屏障，我国2015年版慢性乙型肝炎防治指南已经明确提出将ETV、TDF作为一线抗HBV治疗药物。临床实验结果显示TDF有较好的安全性，肾毒性损伤的发生率＜1%，但上市后，在治疗 HIV过程中，已有大量文献报道了TDF相关肾损伤的发生。TDF在我国上市时间较短，对其临床安全性指标的研究仍较少。据2015年中国肝炎基金会公布的数据显示，我国约有30.56%的CHB患者服用ETV，而关于其对肾功能的影响研究结果不一。 α1-微球蛋白（α1-MG）是由淋巴细胞和肝脏产生，分子量为33 KD。β2-微球蛋白（β2-MG）主要是由淋巴细胞和多种有核细胞产生的，分子量为11.8KD。正常情况下均能自由通过肾小球滤过膜，而通过肾小球滤过膜的α1-MG、β2-MG约99．9％被近端小管重吸收。轻度的近端肾小管功能受损就可使其排泄量明显增加，是用来反应早期肾小管损伤的指标。目前，在其他领域，已有文献报道了尿α1-MG、尿β2-MG可以作为反应肾损害的早期标志物，如高血压、糖尿病的早期肾损害，化疗药物对肾功能损害的研究等。但作为观察CHB早期肾损害的文献鲜见报道。 目的：明确TDF、ETV对短期治疗的CHB患者肾脏相关实验室指标的影响及尿α1-MG、尿β2-MG在反应 TDF、ETV抗病毒治疗过程中早期肾功能变化的意义。 方法：本研究选取2017年6月1日至2017年8月31日在我院感染科门诊就诊的CHB患者，共105例，随机分为替诺福韦组(51例、300mg/d)和恩替卡韦组(54例、0.5mg/d)。入组的6个月内，分别于基线、3个月、6个月时进行血肌酐（SCr）、肾小球滤过率估计值（eGFR）、血磷（P）、尿α1-MG、尿β2-MG的监测。比较3个月、6个月不同时间点各项指标与基线水平的差异。 结果： 1.基线水平比较 一共有51例服用TDF的CHB患者和54例服用ETV的CHB患者纳入本研究，TDF组和ETV组在年龄、性别构成比、基线ALT、SCr、eGFR、血P、尿α1-MG、尿β2-MG的平均水平无统计学差异（P＞0.05）。 2.TDF组肾功能指标的变化 TDF组在用药的第3个月尿β2-MG的平均水平与基线平均水平相比有统计学意义（P=0.045），第6个月尿β2-MG的平均水平与基线水平相比无统计学意义（P=0.2），但均较基线水平升高。在随访的3个月、6个月，SCr、eGFR、血P、尿α1-MG、尿α1-MG的异常例、尿β2-MG的异常例与基线相比均无统计学差异（P＞0.05）。SCr、尿α1-MG、尿β2-MG、尿α1-MG异常例、尿β2-MG异常例在各时间点与基线相比均升高，无 SCr值较基线升高≥44.2umol/L的发生；血P在各时间点与基线相比均降低，无低磷血症的发生；eGFR在第3个月时较基线升高、在6个月时较基线降低，在随访期间，均无eGFR较基线下降＞20%的发生，在3个月、6个月早期肾损害eGFR＜90(ml/min/1.73㎡）的发生率分别为0.02%（1/51）、0.02%（1/51）。 3.ETV组肾功能指标的变化 ETV组在用药的第3个月尿β2-MG的平均水平与基线平均水平相比无统计学意义（P=0.248），第6个月尿β2-MG的平均水平与基线平均水平有统计学意义（P=0.035），均较基线水平降低。在随访的3个月、6个月，SCr、eGFR、血P、尿α1-MG、尿α1-MG的异常例、尿β2-MG的异常例与基线相比均无统计学差异（P＞0.05）。SCr、尿α1-MG、尿β2-MG、尿α1-MG的异常例、尿β2-MG的异常例在各时间点与基线相比均降低，无SCr值较基线升高≥44.2umol/L的发生；血P在各时间点与基线相比均降低，无低磷血症的发生；eGFR在第3个月、第6个月时均较基线升高，在随访期间，均无eGFR较基线下降＞20%、早期肾损害eGFR＜90(ml/min/1.73㎡）的发生。 4.TDF组和ETV组肾功能指标的比较 尿α1-MG的异常例在第3个月、第6个月进行对比均有显著性差异（P=0.009、0.000）。尿β2-MG的异常例在第3个月进行对比无统计学差异（P=0.058），在第6个月时有统计学差异（P=0.001）。SCr、eGFR、血P、尿α1-MG、尿β2-MG在第3个月、第6个月进行对比均无统计学差异（P＞0.05）。 结论： 1.TDF对CHB患者的肾功能可能有一定的损害作用。 2.ETV对CHB患者的肾功能可能有一定的改善作用。 3.在TDF、ETV抗病毒治疗过程中，可以用尿α1-MG、尿β2-MG指标反应早期肾功能的变化。
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