摘要
目的: 强直性脊柱炎(AS)是一种与自身免疫相关的累及脊柱及骨盆的慢性炎症性疾病，它是脊柱关节病中的一种重要亚型1。虽然其病因尚未发现，但是大量研究证明遗传性因素及环境因素在该病的发生和发展过程中发挥重要作用，其中遗传因素被认为占主要作用。遗传因素、性别以及早期环境因素被认为会对强直性脊柱炎的易感性产生影响。 HLA-B27被认为是与AS密切相关的基因，大多数患有AS的病人表达HLA-B27(90％)，但是人群中该基因的阳性率低于8％2。除了它的诊断价值外，HLA-B27很有可能是影响AS临床表型及疾病易感性的重要因素。许多研究指出HLA-B27阳性的AS患者较HLA-B27阴性患者临床症状和影像学表现更严重3。许多文献也报道了HLA-B27阳性及阴性之间临床表型之间存在差异性。 有研究结果提示HLA-B27阳性病人中男性病人较女性病人更多4。HLA-B27阳性患者发病年龄较HLA-B27阴性患者更年轻5。晚发的AS病人中HLA-B27阳性率更低，并且其炎症因子水平更低，使用生物制剂或者甲氨蝶呤等药物更少6。家族及双胞研究已经提示AS具有遗传倾向性，有研究指出同样有AS家族史的家庭，HLA-B27阳性较HLA-B27阴性的遗传性更强7。一项大型研究提示HLA-B27(+)的AS患者脊椎、臀部及外周关节受累症状较HLA-B27(-)者更多8。 另外，强直性脊柱炎在年轻男性患者中更常见已经成为共识，流行病学调查显示男女发病比例接近3∶19，说明性别在强直性脊柱炎的起病和预后中有重要作用。 除了遗传因素，环境因素也会对强直性脊柱炎的发病产生重要影响，近年来肠道菌群作为影响机体免疫功能建立和发育的重要因素被人们广泛研究。许多研究结果也提示包括出生方式、喂养方式等早期环境因素会导致患者早期肠道菌群内菌群种类和组成不同，影响机体免疫系统最早的建立10。已有的研究结果表明母乳喂养可能是AS发病的保护性因素11，而对于出生方式是否会对AS发病风险产生影响以及产生何种影响人们还所知甚少。 为了初步探索其中的规律，想通过收集部分AS病人的临床资料，采用合适的统计学方法，对比AS病人HLA-B27、性别这两个影响强直性脊柱炎易感性的因素的临床表型的差异;另外对比正常人和AS患者出生方式等其他资料探索出生方式是否也会对AS的发病风险产生影响。所以一方面采用回顾性研究分析AS病人临床表型的流行病学特点。另一方面建立AS病例组和对照组，采用问卷调查形式，收集患者出生方式，是否足月等早期环境影响因素，探索出生方式是否影响AS的发病率。 方法: 第一部分强直性脊柱炎病人临床表型的回顾性研究 本研究随机抽取了2008年至2017年于上海长征医院风湿免疫科住院部收治的AS病人323人，进行横断面回顾性研究。临床数据包括:年龄、性别、家族史、既往过敏史、吸烟史、HLA-B27、是否确诊肠道炎症性疾病、是否确诊眼部相关并发症、治疗期间是否使用恩赛类药物、治疗期间是否使用激素、是否使用TNF拮抗剂等。对分类变量采用卡方检验分析，连续变量采用独立T检验，分别分析HLA-B27阳性与阴性患者临床数据的差异，不同性别AS患者其他临床数据的差异。 第二部分出生方式对强直性脊柱炎发病风险的影响 通过门诊及住院部，收集长征医院风湿免疫科116例HLA-B27阳性的AS患者纳入病例组。共收集了这些病人的未患有AS的兄弟姐妹207人作为对照组A，其中不包括患有其它风湿免疫性疾病的人。另外收集110名左右健康人资料纳入对照组B。通过电话随访及本人填写调查问卷方式收集病例组及对照组年龄、性别、身高、体重、BMI、出生方式、出生地点、是否足月、出生月份、母亲分娩年龄等资料，通过卡方检验及独立样本T检验进行分析，探索AS与出生体重、出生月份、出生胎龄、母亲分娩年龄、出生方式等因素与AS发病有无相关性。 结果: 第一部分强直性脊柱炎病人临床表型的回顾性研究 本部分共收集323名符合1984纽约AS诊断标准的AS患者临床资料。首先，根据患者HLA-B27阳性或者阴性分成两组，两组病人是否有AS家族史，是否吸烟，合并肠道并发症病人或者眼部并发症比率，使用恩赛类药物及激素药物比率之间等临床特点上无显著差异。而通过数据的统计分析发现与以往统计学研究报道相似，男性病人HLA-B27阳性率(92.37％)高于女性(81.61％)(x2=7.820，p＜0.05);HLA-B27阳性组病人过敏史阳性率较HLA-B27阴性病人过敏史阳性率低()2=9.500，p＜0.05);HLA-B27阳性组病人TNF拮抗剂使用率较HLA-B27阴性组使用率更高(x2=9.500，p＜0.001);HLA-B27阳性组病人年龄（平均39岁）较HLA-B27阴性组病人年龄（平均46岁）小，p＜0.05。 另一方面，将HLA-B27阳性的AS病人根据性别分组，不同性别病人年龄、AS家族史、吸烟史及恩赛类药物、合并肠道并发症及眼部并发症的比率无统计学差异。男性病人过敏史阳性率较女性有过敏史阳性率低(x2=10.040，p＜0.05);男性病人TNF拮抗剂使用率较女性病人使用率高(x2=111.846，p＜0.05);而女性病人激素使用率较男性病人更高（x2=8.406，p＜0.05）; 第二部分出生方式对强直性脊柱炎发病风险的影响 与对照组A相比，病例组116名病人中剖宫产率(6.90％)较他们的兄弟姐妹207例剖宫产率更高(0.97％)，p＜0.05。与对照组B比较，病例组116名病人剖宫产率(6.90％)比不相关的健康人110例剖宫产率也高(0.91％)，p＜0.05。病例组与对照组B的性别、体重、身高、BMI、出生体重、是否足月均无显著统计学差异。但是使用独立样本t检验发现病例组年龄较对照组B高，p＜0.05。另外，将病例组与对照组B的性别、年龄分层、BMI、出生方式、出生体重、出生地点、出生月份、是否足月等变量进行多因素逻辑回归分析得出以下结论:病例组年龄较对照组B大;剖宫产与AS的发生存在关系，且AS病人中剖宫产率更高。 结论: 临床表型的流行病学调查提示:1.HLA-B27阳性率与性别密切相关，且男性病人阳性率更高。2.HLA-B27阳性病人较阴性的AS病人更年轻。3.TNF拮抗剂的使用方面，男性病人较女性病人使用率更高，且HLA-B27阳性病人较阴性患者TNF拮抗剂的使用更广泛。4.强直性脊柱炎治疗过程中少量病人会使用激素治疗，女性较男性多见。 我们的研究结果提示剖宫产是AS发生的危险因素，但是需要进行进一步的更大样本量的研究来证明，也需要进一步的实验解释这个结论。
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