摘要
血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment，VCI)是指由高血压病，糖尿病和高脂血症等脑血管病的危险因素，显性的或非显性的脑血管病引起的从轻度的非痴呆性血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)到血管性痴呆(vascular dementia，VaD)的一大类综合征。 脑血管病导致的VCI越来越受到人们的重视，流行病学研究表明有30％脑卒中后的患者发展为VCI。然而VCI目前没有特别有效的治疗药物。氟西汀等选择性五羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)是临床常用的抗抑郁药物。然而有研究表明SSRIs具有神经营养作用和神经保护作用，能促进脑卒中患者运动功能、认知功能的恢复和促进大鼠海马神经发生和脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表达。基础研究表明抗抑郁药物SSRIs能够促进神经发生，影响脑的可塑性，神经细胞的增殖、分化和迁移。BDNF是生长因子家族一个重要的神经营养因子，在调节神经元存活，生长和分化方面发挥重要的作用。此外BDNF在学习和记忆方面也发挥重要的作用。同时有研究表明血BDNF是能够通过血脑屏障的，血清BDNF与脑内特别是海马和皮层BDNF水平是正相关的。然而目前很少有研究说明氟西汀是否能改善VCI患者的认知功能和提高VCI患者的血清BDNF水平。考虑到氟西汀等SSRIs的神经营养作用和神经保护作用，因此我们推测氟西汀能够改善VCI患者的认知功能，其重要机制可能是通过同时也能够提高VCI患者的血清BDNF水平有关。 第一部分 血管性认知功能障碍患者血清脑源性神经营养因子水平与认知功能的相关性分析 目的:观察和讨论VCI患者血清BDNF水平与认知功能的关系。 方法:按现行的VCI纳入标准和排除标准收集100例VCI的受试者（其中VaD和VCIND各50例）。用酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)的方法检测受试者血清BDNF水平。检测受试者的认知功能，所用量表包括简剔精神状态检查(mini-mental state examination，MMSE)，词流流畅性测验(verbal fluency test，VFT)，数字广度测验(digit span test，DST)和画钟试验(ten point clock drawing，TPC)。用相关或偏相关性分析的方法检验VCI患者血清BDNF的水平与其认知功能的相关性。 结果:VCI患者血清BDNF的水平与患者的性别(R=-0.024;P=0.810)，年龄(R=-0.178;P=0.076)，受教育年限(R=0.241;P=0.216)，体重指数(R=0.107;P=0.289)，吸烟(R=0.011;P=0.916)，冠心病(R=0.102;P=0.311)，高脂血症(R=-0.073;P=0.469)和糖尿病(R=0.002;P=0.983)没有明显的相关性。而VCI患者的血清BDNF水平与患者的高血压病(R=0.280;P=0.005)有弱的正相关关系，而与MMSE评分(R=0.480;P＜0.0001)，VFT评分(R=0.464;P＜0.0001)，TPC评分(R=0.443;P＜0.0001)和DST评分（R=0.339;P=0.001）有明显的正相关关系。 结论:VCI患者血清BDNF水平与认知功能显著的正相关。血清BDNF水平更高的VCI患者，认知功能表现的更好。 第二部分 氟西汀促进血管性痴呆患者认知功能的恢复与血清脑源性神经营养因子水平的提高 目的:观察氟西汀治疗VaD患者的认知功能及血清BDNF水平的变化。 方法:按现行的VaD的纳入标准收集50例VaD患者，用ELISA的方法检测受试者血清BDNF的水平。同时检测受试者的认知功能，研究中所用认知功能量表包括MMSE，VFT，DST和TPC。将50例的VaD患者随机分为治疗组和对照组。治疗组给予氟西汀每天20mg口服，共治疗12周，对照组给予空白对照。对照组和治疗组均给予卒中的Ⅱ级预防治疗包括拜阿司匹林片抗血小板，控制脑血管病的危险因素等对症治疗。12周后再次检测VaD患者的血清BDNF水平及认知功能的改变(MMSE、VFT、DST和TPC)。 结果:在2012年的6月至2013年的6月，共50例的VaD受试者者纳入研究。其中25例纳入对照组，25例纳入治疗组。所有的受试者均有脑卒中的病史，脑卒中的病史均大于3个月。病因分析发现29例是大血管病变（治疗组14例，对照组是15例）。11例是小血管病变（治疗组有5例，对照组有6例）。有心源性卒中病史的有5例（治疗组中有3例，对照组中有2例）。有5例卒中病史的病因不能确定（治疗组中有3例，而对照组中有2例）。氟西汀治疗组和对照组在年龄(P=0.562)，性别(P=0.777)，体重指数(P=0.734)，受教育年限(P=0.306)，吸烟(P=0.771)，高血压病(P=0.564)，糖尿病(P=0.258)，高脂血症(P=0.571)，冠心病(P=0.564)，MMSE评分(P=0.490)，TPC评分(P=0.330)，DST评分(P=0.251)，VFT评分(P=0.231)和血清BDNF水平(P=0.885)的没有明显的组间统计学差异。12周治疗结束后，氟西汀治疗组与对照组相比，血清BDNF水平(P＜0.0001)明显的增加，MMSE评分(P=0.031)和TPC评分(P=0.007)有明显的改善。而在VFT评分(P=0.342)和DST评分(P=0.660)方面，氟西汀治疗组和对照组没有明显的统计学差异。 结论:氟西汀能改善VaD患者的认知功能，特别是执行功能。同时能增加VaD患者血清BDNF的水平。其中氟西汀干预后VaD患者的认知功能与提高血清BDNF水平是正相关的。在氟西汀治疗的VaD患者中血清BDNF水平升高更多的患者，认知功能改善的更明显。 第三部分 氟西汀促进非痴呆性血管性认知功能障碍患者认知功能的恢复与血清脑源性神经营养因子水平的提高 目的:观察氟西汀治疗VCIND患者的认知功能及血清BDNF水平的变化。 方法:按VCIND的纳入标准对50例VCIND患者，用ELISA的方法检测受试者血清BDNF的水平。同时检测受试者的认知功能，所用量表包括MMSE,阿尔茨海默病认知功能平估量表(Alzheimer's disease assessment scale cognitive subscale，ADAS-Cog)，VFT，DST，TPC，连线试验a(trail making test parts a，TMTa)和连线试验b(trail making test parts b，TMTb)。将50例的VCIND随机分为治疗组和对照组。治疗组给予氟西汀每天20mg口服，共治疗12周，而对照组给予空白对照。治疗组和对照组均给予卒中的Ⅱ级预防治疗，包括拜阿司匹林片抗血小板，控制脑血管病的危险因素等对症治疗。12周后再次检测受试者的血清BDNF水平及认知功能(MMSE、ADAS-Cog、VFT、DST、TPC、TMTa和TMTb)的改变。 结果:在2012年的6月至2013年的6月，共50例的VCIND患者患者纳入研究。其中25例纳入对照组，25例纳入治疗组。治疗组中有23例受试者完成了实验，而对照组中24例受试者完成了实验。有45例受试者有卒中的病史，其中25例是大动脉粥样硬化（治疗组13例，对照组12例）。有7例是小血管病变（治疗组3例，对照组4例）。有7例有心源性卒中的病史（治疗组4例，对照组3例）。有6例卒中的病因不能确定（治疗组2例，对照组4例）。还有5例受试者没有明确的卒中病史（治疗组3例，对照组2例）。氟西汀治疗组和对照组在性别(P=0.571)、年龄(P=0.800)、受教育年限(P=0.796)、吸烟(P=0.083)、体重指数(P=0.640)、高血压病(P=0.564)、糖尿病(P=0.254)、高脂血症(P=0.571)、冠心病(P=0.777)、血清BDNF水平(P=0.176)、MMSE评分(P=0.947)、ADAS-Cog评分(P=0.759)、TPC评分(P=0.326)、VFT评分(P=0.827)、DST评分(P=0.330)、TMTa评分(P=0.125)和TMTb评分(P=0.171)方面没有明显的组间统计学差异。经过12周的治疗后，氟西汀治疗组的血清BDNF的水平增加（从基线至第12周）明显的高于对照组(P=0.023)。而与对照组相比，氟西汀治疗组从基线到第12周的认知功能的改变在MMSE评分(P=0.013)、TPC评分(P=0.017)、TMTa评分(P=0.03)和TMTb评分(P＜0.0001)改善方面有明显的统计学意义;而治疗组在ADAS-Cog评分(P=0.08)、VFT评分(P=0.595)和DST评分(P=0.442)改善方面则没有明显的统计学意义。 结论:氟西汀能改善VCIND患者的认知功能，特别是执行功能和增加VCIND患者血清BDNF的水平。其中氟西汀改善VCIND患者的认知功能与血清BDNF水平的升高呈正相关。
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