摘要
近年来，随着人们对天然多酚药物芹菜素（apigenin,API）和姜黄素（curcumin,CUR）的密切关注，逐渐揭示出它们的一些新的药理作用，如抗炎、抗氧化、防癌以及抗病毒等，且因为它们无明显毒副作用的特点，更受到研究者们的青睐。但随着研究深入，发现API和CUR的类黄酮结构导致其水溶性极低，这在一定程度上限制了其临床应用。近年来，智能药物递送系统的研究进一步展开，它们通常可以根据体内生理环境的变化，响应性的释放药物，进而起到提高药物生物利用度并降低副作用的功效。研究发现，微乳液作为一种纳米级自组装体用来递送药物，能提高药物的渗透性。天然多糖因其良好的生物相容性，生物可降解性及配伍性，广泛被用于食品和药品。本文将对微乳液-多糖超分子自组装体作为API和CUR载体的制备及性能展开研究，主要内容概括如下： 首先，探究含环糊精微乳液作为API和CUR载体的制备及性能。通过溶剂冷冻干燥法制备了API/羟丙基-β-环糊精（API/HP-β-CD）包合物，并利用热重分析（Thermogravimetric Analysis,TGA），差示扫描量热法（Differential scanning calorimetry,DSC），傅里叶变换红外光谱（Fourier transform infrared spectroscopy，FTIR），粉末X射线衍射（Powder X-ray diffraction,PXRD）和核磁共振氢谱（1H NMR）等方法证实了1∶1包合物的形成，并与CUR/HP-β-CD包合物对比研究。采用Tween80/乙酸异戊酯/水体系构筑水包油（O/W）型微乳液，并在微乳液的外相水中引入HP-β-CD共同包载API，发现复合载体的油相内核，界面层和水相中的HP-β-CD能够共同增溶API。HP-β-CD的引入能够增加药物的缓释时间，并提高清除超氧阴离子的能力。采用不同油相（乙酸异戊酯，肉豆蔻酸异丙酯和葵花籽油）构筑的微乳液包载CUR，研究发现引入HP-β-CD的微乳液均能提高CUR的缓释时间和抗氧化能力，且以葵花籽油为油相的微乳液载体性能最好。 进而，研究pH敏感的微乳液水凝胶作为API载体的制备及性能。采用Tween40/硬脂酸蔗糖酯（S1570）/椰子油/甘油/水体系形成的O/W型微乳液包载API，将其引入到结冷胶（gellangum,GG）形成的水凝胶中从而制得API的微乳液水凝胶载体（API-Me-Gels）。体外释放研究发现，API-Me-Gels能够在酸性（pH1.2）环境下缓释药物，而在弱碱性（pH7.4）环境下快速释放药物。通过扫描电子显微镜（SEM）和FTIR手段证实酸性环境中的H+可以抵消结冷胶分子链上羧基的负电荷，从而减少分子链间的静电斥力，促进双螺旋结构的形成，增强水凝胶的网络结构，致使包载药物的微乳液滴难以从凝胶网络结构中扩散出来。而弱碱性环境则会加速水凝胶溶蚀，致使药物快速释放。体外释放动力学分析表明，在酸性条件下的药物释放是由菲克扩散控制机制，而弱碱性条件下的释放则是侵蚀控制机制。在此基础上，采用结冷胶，D-葡萄糖酸内酯（GDL）和透明质酸钠（HA）复配形成水凝胶，并引入包载CUR的O/W型微乳液得到CUR的微乳液复合水凝胶载体（CUR-Me-Gels），发现不同GG/GDL/HA复配比会影响CUR-Me-Gels的pH敏感范围，导致其不同pH下的释放行为不同。模拟体外胃肠道环境下的释放结果表明，CUR-Me-Gels对CUR具有pH控释性能。因此，研究所得的pH敏感微乳液水凝胶是一种很有前景的疏水药物口服控释载体。 最后，通过介观动力学(MesoDyn)和耗散粒子动力学(DPD)模拟的手段探究超分子自组装体的形成规律及动力学过程。首次提出非离子表面活性剂Brij97的介观模型，并利用MesoDyn模拟的方法成功预测了Brij97/异丙醇/乙酸异戊酯/H2O四元体系中O/W型和双连续微乳液的结构转变，并通过计算体系有序参数和自由能密度的动态变化分析乳化剂/乙酸异戊酯和Brij97/醇质量比对微乳液的形成及粒径的影响，根据密度切面图分析得知，异丙醇，乙醇和1,2-丙二醇在油、水及界面层密度分布的不同导致微乳液粒径依次变大，这些预测均与实验结果相吻合。在此基础上，采用DPD模拟的方法成功模拟Brij97/H2O二元体系溶致液晶的形成及结构转变，并与实验相结合研究肉豆蔻酸异丙酯(IPM)含量对层状相液晶结构的影响。此外，采用DPD模拟方法研究了Tween80/乙酸异戊酯/H2O三元体系微乳液的动态形成过程，并探究了水含量和表面活性剂/油质量比对微乳液粒径的影响，这些研究结果对构筑超分子自组装体用作药物载体提供了一定的理论指导。
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