摘要
叶黄素是从万寿菊中提取的一种天然抗氧剂，具有护眼、预防老年性黄斑病变（AMD）、抗癌、抗氧化、抗动脉粥样硬化、保护心血管等多种药理作用。但叶黄素水溶性低、稳定性差，在强酸性条件下易降解，使叶黄素生物利用度比较低，临床应用受到限制。本文将叶黄素制成固体分散体后进行压片和肠溶包衣，制成叶黄素固体分散体肠溶片，可提高叶黄素水溶性、耐酸性和稳定性，减少胃酸破坏，提高叶黄素生物利用度。 采用溶剂法制备叶黄素固体分散体。以溶出度为指标筛选得到最佳制备条件：载体为聚维酮 k30，药物与载体比例为1:20，制备温度为70℃，样品于真空干燥箱内45℃干燥24h。所制固体分散体45min内累积溶出率达90.48%。表征结果表明叶黄素微粒在聚维酮 k30内以无定形状态均匀分散，叶黄素-聚维酮 k30固体分散体有效形成。二者之间形成了氢键，氢键相互作用可以阻断药物重结晶、延缓相分离从而提高固体分散体稳定性。叶黄素固体分散体对温度、湿度、光照均敏感，应保存在干燥环境中并注意避光避高温。 采用粉末直接压片法制备叶黄素固体分散体片。结合单因素和星点试验优化得到叶黄素固体分散体片最佳处方条件：固体分散体用量为44%，混合稀释剂（可压性淀粉：乳糖）比例为1.99:1，用量为49.32%，崩解剂（交联聚维酮）用量为3.28%，助溶剂（十二烷基硫酸钠）用量为 2.90%，润滑剂（硬脂酸镁）用量为0.5%。所制备的片剂色泽均匀，表面光滑，无瑕疵，重量差异、崩解时限、硬度均符合药典规定，45min内累积溶出率达93.28%。叶黄素固体分散体片对湿度最为敏感，对温度、光照较为敏感，保存时注意避光防潮。 采用滚转包衣法制备叶黄素肠溶片。结合单因素试验结果，以释放度T和包衣效率P为综合评价指标（Y），正交试验优化得到叶黄素肠溶片最佳处方工艺条件：肠溶材料（尤特奇L-100）浓度为6%，增塑剂（邻苯二甲酸二乙酯）用量为肠溶材料用量的25%，抗黏剂（滑石粉）用量为肠溶材料用量的40%，进风温度为 30℃，包衣锅转速为 30r/min，设计包衣增重为 6%，热处理时间为 4h。肠溶片在酸性介质中2h累积释放度小于5%，在人工肠液中1h内累积释放度达87.52%，符合药典要求，批间重现性良好。叶黄素肠溶片稳定性较好，可长期保存。 对叶黄素固体分散体片及肠溶片在家兔体内的生物利用度进行研究。叶黄素普通片、固体分散体片及肠溶片在家兔体内的药物代谢动力学过程均符合一室模型。三种制剂的达峰浓度分别为 6.63±1.40、23.51±1.29 和 16.84±1.35ng/mL，达峰时间分别为 2.47±0.14h、2.55±0.04h 和 3.70±0.14h，药时曲线下面积分别为66.54±8.07、210.63±18.55和274.18±9.86(ng/mL)*h。以叶黄素普通片为参比制剂，叶黄素固体分散体片及肠溶片的相对生物利用度分别为 316.55%和 412.05%，叶黄素生物利用度显著提高。
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