摘要
单萜吲哚生物碱在自然界中广泛存在，具有复杂的多环结构和多样的生理活性，在合成上具有挑战性。本论文发展了不对称催化串联Michael加成反应用于手性四氢吡咯螺氧化吲哚结构单元的高效不对称构建，并应用该方法完成了几个单萜吲哚生物碱的不对称全合成，为后续的化学生物学研究奠定了物质基础。 四氢吡咯螺氧化吲哚广泛存在于天然产物及药物活性分子中，其构建方法一直是合成化学家的研究热点，开发简单高效的合成方法对于复杂天然产物全合成以及活性分子的开发均极具意义。目前虽然已有多种方法可以用于该骨架的构建，但是如何高效不对称合成四氢吡咯螺氧化吲哚仍然是一个亟待解决的难题。利用冯小明教授开发的金属双氮氧酰胺配体催化体系，我们发展了氧化吲哚底物与炔酮底物的不对称串联Michael加成反应，从而实现了四氢吡咯螺氧化吲哚结构单元的高效不对称构建。经过对配体、溶剂、碱的筛选，确定了L1为配体、1,2-二氯乙烷为溶剂、碳酸钠为碱的最优反应条件。底物适用性考察发现，该反应对绝大部分的底物均具有良好的耐受性，尤其是官能团化的底物仍可以优秀的立体选择性得到产物。该反应条件温和、底物适用性广、衍生化位点丰富，在药物活性分子以及天然产物的合成中均具有良好的应用前景。 士的宁单萜吲哚生物碱结构复杂，且大多具有较好的生理活性，因此该类天然产物的全合成研究一直以来备受关注。我们在不对称串联Michael加成反应的基础上，为(-)‐Tubifoline、(-)‐Tubifolidine和(-)‐Dehydrotubifoline三个士的宁类吲哚生物碱设计了全新的合成策略。通过对反应条件的微调，实现螺环氧化吲哚底物的十克级制备，为后续的全合成研究提供物质保障。利用米尔文盐活化酰胺以及TBSOTf活化羰基?位的双活化策略完成了分子内缩合反应，解决了螺环氧化吲哚易于消旋的难题，实现关键四环中间体的克级制备。利用SnCl4促进的分子内烯丙基取代反应，成功抑制了该反应过程中可逆Mannich反应导致的消旋，为士的宁吲哚生物碱D环的构建提供了新的思路。最终从氧化吲哚底物出发，仅需10~11步即可完成(-)‐Tubifoline、(-)‐Tubifolidine和(-)‐Dehydrotubifoline的不对称全合成。 Kopsiyunnanine M是2016年从K.arborea的地上部分分离得到的Strychnos-Strychnos型双聚单萜吲哚生物碱，目前还尚未有课题组报道其全合成工作。双聚单萜吲哚生物碱具有复杂的分子结构以及丰富的药理活性，因此Kopsiyunnanine M引起了我们的合成兴趣。从文献推测的生源合成途径出发，我们拟利用仿生的Diels-Alder策略来完成该分子的全合成，目前主要的研究工作集中于双烯体片段的合成。以串联Michael反应为基础，通过炔酮与氧化吲哚的分步关环实现了螺环氧化吲哚的高效制备。采用米尔文盐活化酰胺，随后用IBX将羟基氧化的同时发生分子内缩合发应，即可完成醛基四环中间体的制备。利用SnCl4促进的脱Boc串联关环反应可以完成桥环的构建，最后应用还原开环方法，完成双烯体基本骨架的构建。 我们对合成的四氢吡咯氧化吲哚化合物以及士的宁吲哚生物碱进行了体外抗炎、抗菌、抗肿瘤以及免疫抑制活性的初筛。在神经炎症抑制活性的测试中，Tubifoline和Akuammicine对LPS诱导的NO生成具有一定的抑制作用，进一步的神经炎抑制活性评价仍在进行中。
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