摘要
近十年来，均相金催化已经发展为有机合成中构筑复杂结构分子的强有力手段，特别是金催化氧化炔基参与的环化反应更是得到了系统的发展。利用三价金与共轭炔酮化合物独有的性质，本文首次开发出三价金催化炔酮化合物进行串联环化反应的新模式，反应机理新颖，并依此成功构建出五种全新的具有潜在生物活性的复杂环系分子库，并对其进行了生物学活性研究，成功筛选出若干具有良好抑菌活性的药物候选化合物。其具体结果如下： 1）利用KAuCl4·2H2O为催化剂，2,6-二氯吡啶氮氧化物为氧化剂，对1,6-二炔-8-酮类化合物进行选择性氧化炔酮部分，继而发生串联环化反应，成功构建出呋喃并2H-吡喃酮衍生物。该反应具有良好的底物普适性，成功构建出31个目标产物，且该反应对含有薄荷醇，甾醇等天然骨架的底物也有良好的兼容性。同时，所得产物易于衍生化，分别经还原反应，肟化反应，Aldol反应，Diels-Alder反应成功构建出结构多样性的衍生物。经对照试验证明该反应机理为协同的SN2’反应机理，不同于经典的卡宾中间体机理，由此我们探索出一种金(Ⅲ)活化炔酮来参与环化反应的新模式。 2）利用PicAuCl2为催化剂，2,6-二氯吡啶氮氧化物为氧化剂，对苯氧基炔酮类化合物进行了氧化环化反应，成功构建出4-位取代的色满-3-酮类衍生物。该反应产率高且具良好的官能团耐受性，产物结构新颖，具有稳定的烯醇结构单元。同时，我们成功将该反应拓展至1-苯氧基-2,5-二炔-4-酮类化合物，在PicAuCl2催化下，氮氧化物选择性氧化2-位炔基，继而引发串联环化反应，一步构建出具有潜在生物活性的色满并吡喃酮类衍生物。经对照试验证明，该反应机理不同于经典的芳环对金卡宾的C-H插入机理，而是一种较为新颖的经过联烯中间体的SN2’反应。另外，我们对催化所得产物3-3e进行衍生，开发出一条高效合成鱼藤酮类天然产物骨架的新方法。 3）我们开发出金(Ⅲ)催化含有亚甲基环丙烷官能团的炔酮化合物高选择性构建不同骨架的多环化合物的方法。该类底物在PicAuCl2与2,6-二氯吡啶氮氧化物作用下，经过形式上的[3+2]环加成反应高效构建出茚并环戊烯类衍生物，虽然氧化剂在该反应中未起到氧化的作用，却是反应顺利进行的关键因素。该底物在PicAuCl2为催化剂，8-甲基喹啉氮氧化物为氧化剂时，经氧化环化反应得到萘酮并环丁烷衍生物。该反应具有极高的选择性，官能团耐受性，较高的产率而且产物易于衍生化。后续的机理研究表明氮氧化物在该反应中起到决定性作用。 4）最后，我们对所得产物进行了生物活性的测试。分别对A549（人肺腺癌细胞），HT29（人结肠癌细胞）癌细胞系进行了细胞毒性的测定，结果表明化合物2-3m，3-3l以及3-4x在10μM的浓度下对A549癌细胞表现出中等的抑制活性；化合物2-3j，2-3l，3-3l以及3-4x对HT29癌细胞表现出中等的抑制活性。另外，我们对所有产物进行对蜡状芽孢杆菌（Bacillus cereus），枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis），茄科雷尔氏菌（Ralstonia solanacearum），耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus），金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）五种病原菌的抑制活性研究，结果表明，35μg/mL浓度下，化合物3-3l对金黄色葡萄球菌的抑制率可达99%；化合物4-3h对所有的测试菌都表现出良好的抑制性，抑制率都在90%左右。最后，对有抑菌活性的化合物进行最小抑制浓度值的测定，结果表明：化合物3-3l对金黄色葡萄球菌的最小抑制浓度为32μg/mL，化合物4-3h对茄科雷尔氏菌的最小抑制浓度值为2μg/mL，其抑制效果与阳性对照相当。
NETL