摘要
近年来，恶性肿瘤在世界范围内呈现高发态势，新型抗肿瘤药物的研制也越来越受到人们的关注。以顺铂为代表的铂类抗肿瘤药物被发现具有良好的抗癌活性以来，激发了人们对金属配合物在抗肿瘤方向性质的极大兴趣，并展现了独特的耐药性，开辟了在抗肿瘤药物的新领域。但是铂类药物的耐药性和毒副作用严重限制了其在临床治疗中的疗效和适用范围，所以大量新型金属化合物在抗肿瘤领域得到研究。近年来，由于金属铱化合物展现了优秀的抗肿瘤性质，越来越多的铱抗癌药物被研究和报道。此外，在研究中发现铱配合物的抗肿瘤机制不同于铂类药物，并对顺铂耐药的肿瘤细胞表现出较高的抗增殖活性，所以其有可以成为铂类耐药的一个潜在的替代品。 本文以吡啶亚胺、α-二亚胺为螯合配体设计并合成了一系列新型半三明治金属有机IrⅢ抗癌配合物[(η5-Cpx)Ir(N^N)Cl]PF6（A1-A8，B1-B15），其中，Cpx=Cp*，Cpxph和Cpxbiph。并用X射线单晶衍射、紫外光谱、核磁氢谱、元素分析、质谱等方法对配合物的结构、组成进行了系统表征；并用紫外可见光谱、核磁氢谱对配合物的生物催化性能进行了研究。采用MTT法分别探究了23种新型的半三明治结构金属铱配合物对人体肺癌细胞（A549）的抑制活性，并用流式细胞仪对细胞周期、细胞凋亡和活性氧（ROS）的产生等抗癌作用机理进行了研究。 配合物A3和B1的晶体结构被测定。利用紫外可见光谱、核磁氢谱对配合物A1，A2，A5，A8和B1-B15进行了水解反应的研究，实验结果表明配合物的水解性质很大程度上受到配合物结构变化的影响。利用核磁氢谱、紫外可见光谱研究了配合物 A1，A2，A5-A8和B7-B9对辅酶NADH的催化性能，实验结果显示金属铱配合物可以将NADH转化为氧化形式NAD+，化合物A2和 B9显示了高的催化性能（TONA2=25.4;TONB9=29.9）。同时我们也利用核磁氢谱探究了配合物A1，A2，A5，A8和B9与碱基对的反应，实验结果表明与9-甲基腺嘌呤相比，配合物A8与9-乙基鸟嘌呤表现出较强的结合能力。然而，和化合物A8相比，配合物A1和A2只和9-甲基腺嘌呤有弱的结合能力；而配合物A5与这两种碱基对都没有明显的反应发生。除了配合物A3，其他22种配合物对A549人体肺癌细胞均有优秀的抗肿瘤活性，IC50值的范围是75.9-1.7μM。配合物A1和B9显示了高的抗癌活性，配合物A1是临床抗癌药物顺铂的12倍，配合物B9是临床抗癌药物顺铂的6倍。总的来说，这些含有相同螯合配体的配合物，它们的抗癌活性随Cpx环上苯基数的增加而增加。除此之外，还对其中抗肿瘤活性比较好的A5、A8 和B9 进行了抗肿瘤机制。与未处理的细胞高存活率相比，配合物A5、A8和 B9处理的细胞有明显的凋亡诱导作用。配合物A5、A8和 B9均以剂量依赖性的方式诱导A 549细胞凋亡。配合物A5主要引起晚期凋亡，而配合物A8主要集中在早期凋亡。与对照组相比，配合物A5和B9在G1期干扰细胞周期，A8在S期和G2/M期。与未处理的细胞相比，配合物A5、A8 和B9都能使细胞内的活性氧水平明显升高，并且配合物A5在细胞内的ROS水平高于A8。
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