斑蝥素(cantharidin,CAN)是斑蝥体内的一种药物成分，可作为蛋白磷酸酶PP1和PP2A的抑制剂，具有良好的抗癌效果。但是，由于斑蝥素对胃肠系统、泌尿系统有一定的毒副作用，阻碍了其在临床医学中的推广应用。于是，以斑蝥素为先导化合物，对其进行结构修饰，合成具有高抗癌活性且低细胞毒性的化合物，成为了化学与药物工作者的关注热点。 去甲基斑蝥素不仅具有较强的抗癌活性并且毒性相对较低，比较容易合成。因此，以去甲基斑蝥素为起点合成相关类似物也成为研究热点。其中，去甲基斑蝥酰亚胺化合物表现出较强的抗癌活性，我们实验室已经进行了不同去甲基斑蝥酰亚胺化合物的合成及抗癌活性研究。 在我们考虑去甲基斑蝥素类似物的晶体结构时，N-苯基-7-氧杂双环[2,2,1]庚-5-烯-2,3-二甲酰亚胺(DNCA-A)和N-(4-硝基)苯基-7-氧杂双环[2,2,1]庚-5-烯-2,3-二甲酰亚胺(DNCA-NA)的结构引起了我们的关注，分析单晶结构后发现DNCA-A与NCA-A的晶体结构是相同的，而另一对更相似、更简单的化合物系列(DNCA和NCA)则形成非常不同的晶体结构。目前未见单/双键改变引起的类质同晶现象的报道，更未见从分子间非共价作用的角度来分析单/双键化合物形成晶体结构时的差异性大小，比如理解不饱和有机化合物与其饱和类似物之间由于非共价相互作用的差别引起晶体堆积性质的不同。为了更加深入地了解这两个系列结构的弱相互作用力之间的相同点以及不同点，我们从结构分析和量化计算的角度进行了详细的比较。 之前我们实验室在合成不饱和去甲基斑蝥酰亚胺二聚体的过程中，得到了马来酰亚胺水解的大部分中间产物。文献调研发现，迄今尚未有关于N-烷基马来酰亚胺水解的高水平理论研究报道。我们选择了两种对称的化合物（N，N'-次乙基二马来酰亚胺和N，N'-次丙基二马来酰亚胺）作为模型解释这些水解过程是如何发生的。对于以上两种N-烷基马来酰亚胺二聚体的水解反应，我们主要考虑了协同水解机理，详细计算了一个水分子，两个水分子，三个水分子或一个乙醇分子参与反应的四步过渡态的结构和能量。计算结果表明两种N-烷基马来酰亚胺二聚体的四步水解反应均应以协同机理进行，而不是以前报道的分步机理。也就是说，水分子亲核进攻羰基碳，C-N键发生断裂以及质子转移是同时发生的而不是连续分步进行的。 在研究去甲基斑蝥酰亚胺二聚体的生物活性时，我们发现不同化合物的活性差异较大。为了阐明不同斑蝥酰亚胺二聚体活性差异的原因，我们通过分子对接研究了不同斑蝥酰亚胺二聚体与蛋白磷酸酶PP2A的相互作用情况。通过分析斑蝥酰亚胺二聚体与PP2A的结合模式，我们发现增长碳链有助于分子深入到由Gln122、Ile123、His191、Trp200形成的疏水口袋，进而可与PP2A产生疏水作用，使得与PP2A的结合更加稳定。
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