摘要
微胶囊技术、纳米载药技术和基于超支化分子的前药设计技术等是构建新型释药系统的主要途径，对于高效创新药物的开发具有重要意义。主客体相互作用是上述技术成功实施的关键环节和决定因素，己成为化学、生物学和药学等众多领域研究的前沿问题之一。本论文选择具有增溶和缓释作用的环糊精衍生物磺丁基醚-β环糊精(sulfobutylether-β-cyclodextrin，SBE-β-CD)为主体分子，化学发光量子产率高的鲁米诺(luminol)为发光探针，建立了基于Iuminol/SBE-β-CD化学发光体系的流动注射一化学发光新方法，研究了SBE-β-CD与3类（酚酸类、冰片酯类、抗真菌类）共11种药物客体分子间的相互作用，并将该方法应用于抗癌药物紫杉醇和苦参碱的药代动力学研究。与荧光光谱和核磁共振光谱等传统主客体相互作用研究方法相比，该方法具有灵敏度高、分析通量高和环境污染小等特点，有望为探讨主客体相互作用提供高效分析新方法，对新型释药、载药系统的构建具有重要意义。全文共分4章，作者的主要贡献如下： 1、基于SBE-β-CD能显著增强luminol化学发光强度和药物分子可浓度依赖性的降低luminol/SBE-β-CD体系化学发光强度的特性，以咖啡酸(caffeic acid，CA)为例，建立了luminol/SBE-β-CD/CA流动注射-化学发光新方法。结果表明，在5.0-1000.0 pM范围内，CA浓度与luminol/SBE-β-CD体系化学发光强度降低值呈良好的线性关系，检出限为2.0 pM，SBE-β-CD与CA相互作用的结合常数为1.86x107/mol，结合位点数为0.73。结合荧光光谱法和分子对接法对luminol/SBE-β-CD/CA的作用机理进行了研究，结果表明，疏水作用和氢键是SBE-β-CD与CA相互作用的主要推动力，为采用化学发光法研究SBE-β-CD与药物的主客体相互作用提供了方法学。 2、采用第二章中建立的流动注射一化学发光新方法，研究了SBE-β-CD与五种酚酸类药物、三种冰片酯类药物和三种抗真菌类药物的相互作用。结果表明，SBE-β-CD与原儿茶酸、咖啡酸、香草酸、阿魏酸和没食子酸相互作用的结合常数分别为1.02x107 /mol，1.86x107 /mol，4.37x107 /mol，4.79x107 /mol和8.5lx107 /mol,每分子药物和一分子SBE-β-CD发生相互作用；原儿茶酸冰片酯、没食子酸冰片酯和丹参素冰片酯与SBE-β-CD相互作用的结合常数分别为2.5x103 /mol，1.58x104/mol和3.98x104 /mol，每两分子药物和一分子SBE-β-CD发生相互作用；克霉唑、酮康唑和氟康唑与SBE-β-CD相互作用的结合常数分别为1.6x105 /mol，4.Ox105 /mol和1.26x106 /mol，每分子药物和一分子SBE-β-CD发生相互作用。上述药物均从SBE-β-CD的大口端进入其内腔并发生结合，改变小口端luminol与SBE-β-CD结合的微环境，降低luminol/SBE-β-CD体系化学发光强度；氢键作用力是SBE-β-CD与上述药物主客体相互作用的主要推动力，说明应用所建立的流动注射一化学发光法不仅可测定SBE-β-CD与客体分子的相互作用参数，而且能研究其相互作用机制，为其他主客体相互作用研究提供方法学借鉴。 3、利用luminol/SBE-β-CD/药物流动注射一化学发光方法高灵敏的特点，建立了大鼠含药血浆中紫杉醇和苦参碱直接测定的化学发光新方法，用该方法研究了大鼠尾静脉注射紫杉醇和苦参碱后，药物的体内药代动力学过程。结果表明，紫杉醇和苦参碱的线性范围分别为0.5-85.0 ng/mL和0.28-560 ng/mL，最低定量限分别为0.5和1.0 ng/mL，准确度、精密度和稳定性结果满足美国食品药品卫生监督管理局生物样品分析方法指导原则的要求；紫杉醇和苦参碱大鼠体内药代动力学过程均符合二室开放模型，其他药代动力学参数测定结果与文献高效液相色谱．质谱法测定结果一致，证明luminol/SBE-β-CD/药物流动注射一化学发光方法可用于紫杉醇和苦参碱的药代动力学研究，能为其他生物样品中紫杉醇和苦参碱的测定提供方法学。
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