摘要
1、背景和目的 食管癌是一种高死亡率的消化道肿瘤，其严重威胁人类的身体健康，据世界卫生组织公布的癌症调查显示，2018年食管癌全球新发病例572，034例，死亡508，585例，分别位居当年全球癌症新发人数和死亡人数的第七位和第六位。食管癌的主要病理类型为食管鳞癌(Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)与食管腺癌(Esophageal adenocarcinoma，EAC)，而原发性食管小细胞癌（Primary esophageal small cell carcinoma，PESC）相对少见，约占食管肿瘤0.4～2.8％。按照第四版世界卫生组织消化道肿瘤分类，PESC属于低分化型食管神经内分泌癌的一种。近年来，PESC发病率呈逐年上升趋势，其恶性程度极高，多数发现时已有转移，预后极差。目前尚无针对PESC的大规模前瞻性随机对照研究，其预后影响因素尚不明确，最优治疗模式尚未确立。 PESC的临床症状、影像学表现与ESCC及EAC相比缺乏特异性。PESC的确诊主要依靠组织病理学及免疫组化特异性抗原的检测。治疗前多采用胃镜钳取肿瘤组织进行诊断，但由于组织量较少及混合型PESC的存在，单纯的病理活检误诊率高。术后病理仍是诊断PESC的金标准。因此，对于治疗前及未手术的PESC患者仅依靠活检病理进行诊断并不充足，仍需要探索其他的诊断及鉴别诊断方式进行补充。目前，与需要特殊的器械和专门操作医师的胃镜检查相比，检测血清肿瘤标记物被认为更简单，操作性更强。另外，较之肿瘤患者的临床症状及影像学变化的出现，血清肿瘤标记物的异常变化可能出现的更早。早发现，早诊断，早治疗对提高癌症患者的预后十分重要。局限期患者手术切除肿物甚至可达到临床治愈的效果，而当患者出现临床症状前来就诊时，多数肿瘤已扩散，预后生存期大打折扣。 特异性强的肿瘤标记物检测可起到疾病筛查、协助诊断与鉴别诊断、反应治疗效果及预测预后的重要作用。目前已有血清肿瘤标记物，包括神经元特异性烯醇化酶(Neuron-specific enolase，NSE)、甲胎蛋白(Alpha fetoprotein，AFP)、癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen，CEA)、癌抗原125(Carbohydrate antigen125,CA125)、癌抗原19-9（Carbohydrate antigen19-9，CA19-9）、癌抗原72-4(Carbohydrate antigen72-4，CA72-4)、细胞角蛋白19片段抗原(Cytokeratin19fragment antigen21-1，CYFRA21-1)被认为对小细胞肺癌、肝癌、卵巢癌等恶性肿瘤的早期检出率具有重要的价值。而关于血清肿瘤标记物在PESC中的研究少见，其可能在提高PESC患者的诊疗价值及制定最优的个体化治疗中具有重大的临床意义。 本研究组收集整理了郑州大学第一附属医院收治的98例PESC、61例ESCC、61例EAC患者的临床诊疗信息，旨在分析PESC的预后影响因素及探索其最优治疗模式，研究血清肿瘤标记物NSE、AFP、CEA、CA125、CA19-9、CA72-4、CYFRA21-1在PESC鉴别诊断中的价值。 2、材料与方法 本研究检索收集了2003年1月至2017年9月郑州大学第一附属医院收治的98例PESC患者的临床资料并进行随访，其中61例进行了治疗前血清肿瘤标记物检测，据此61例患者的临床特征（性别、年龄、肿瘤部位、AJCC分期）分布情况，匹配进行过治疗前血清肿瘤标记物检测的ESCC及EAC各61例。补充其血清肿瘤标记物检测结果及基本临床信息。本研究中，所有数据全部应用SPSS21.0统计学软件进行分析。正态分布资料使用均数±标准差进行描述，偏态分布资料使用中位数(P25，P75)进行描述。应用Kaplan-Meier法计算各组的中位生存期、生存率并绘制生存曲线，应用Log-rank检验各生存曲线间差异，应用Cox比例风险回归模型进行多因素分析。应用x2检验比较定性资料组间差异。Shapiro-Wilk法进行正态性检验，Kruskal-Wallis法检验多组间偏态分布定量资料的组间差异，Wilcoxon秩和检验两组间偏态分布定量资料的组间差异，多因素logistic回归分析PESC的鉴别诊断因素，ROC曲线判断肿瘤标记物、鉴别诊断模型在PESC鉴别诊断中的价值，根据约登指数计算截断值。检验标准α=0.05（双侧检验）。 3、结果 3.1PESC生存分析 98例PESC患者，1、3、5年生存率分别为62.40％、21.20％、8.80％，中位生存期20.0个月。单因素分析显示，N分期、M分期、AJCC分期、VALSG分期、是否手术、是否化疗与预后显著相关(P=0.036、0.047、0.001、0.047、0.026、0.003)。而性别、诊断年龄、肿瘤位置、T分期、是否放疗在本研究中对患者生存期的影响没有统计学意义(P＞0.05)。COX多因素分析显示:AJCC分期(P=0.001)和是否化疗(P=0.000)是患者预后的独立影响因素。AJCC分期越晚，PESC患者的死亡风险越高，HR=1.169(95％CI1.169-1.904)。与不采用化疗治疗的PESC患者相比，采用化疗治疗的PESC患者死亡风险低，HR=0.306(95％CI0.165-0.567)。 3.2PESC治疗模式分析 局限期患者中，综合治疗组的中位生存期（30个月）长于单一治疗组的中位生存期（12个月），差异有统计学意义(P=0.002)。广泛期患者中，综合治疗组的中位生存期（23个月）长于单一治疗组的中位生存期（11个月），差异有统计学意义(P=0.029)。 3.3血清肿瘤标记物在PESC鉴别诊断中的意义 NSE水平在PESC组高于EAC组和ESCC组，差异有统计学意义(P=0.000，0.000)。CEA水平在PESC组和EAC组均高于ESCC组，差异有统计学意义(P=0.000，0.000)。CA19-9水平在PESC组和EAC组均高于ESCC组，差异有统计学意义(P=0.001，0.004)。CA72-4水平在EAC组高于ESCC组，差别有统计学意义(P=0.018)。CYFRA21-1水平在PESC组和EAC组均高于ESCC组，差别有统计学意义(P=0.008，0.004)。AFP和CA125水平在三组间的差异没有统计学意义（均P＞0.05）。多因素logistic回归显示:NSE、CYFRA21-1均可作为独立鉴别PESC的指标(OR=0.694，95％CI:0.587～0.822,P=0.000)(OR=0.025,95％CI:1.055～2.193,P=0.025)。logistic回归方程为Y=-4.836+0.365XNsE-0.419XCYFRA21-1。将其定义为鉴别诊断模型。NSE的ROC曲线下面积为0.770(95％CI:0.684～0.855)，截断值为12.470ng/ml，该点处敏感度71.70％，特异性71.00％。鉴别诊断模型的ROC曲线下面积为0.835，(95％CI0.756～0.914)，最佳截断值为-0.513，该点处敏感度63.60％，特异性86.70％。 4、结论 N分期、M分期、AJCC分期、VALSG分期、是否手术、是否化疗与PESC患者的预后相关，AJCC分期和是否化疗是PESC患者预后的独立影响因素。不论局限期还是广泛期，推荐PESC应用以化疗为基础的综合治疗。 NSE、CEA、CA19-9、CA72-4、CYFRA21-1在PESC组、EAC组及ESCC组表达存在差异(P＜0.05)。NSE、CYFRA21-1是PESC鉴别诊断中的独立影响因子。NSE在PESC的鉴别诊断中有重要的作用。而鉴别诊断模型Y=-4.836+0.365XNSE-0.419XCYFRA21-1或许能为PESC的诊断提供一定的参考。
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