摘要
盐酸二甲双胍(Metformin hydrochloride,MH)属于双胍类降血糖药，临床上是治疗Ⅱ型糖尿病的一线药物。MH是高溶解性、低渗透性的BCS III类药物，其中肠道渗透性是影响MH口服吸收速率和吸收程度的主要因素。本课题的目的是提高 MH 的口服生物利用度，改善体内药代动力学特性，以期进一步提高疗效和降低胃肠道不良反应。制备MH纳米乳(Metformin hydrochloride and resveratrol compound nanoemulsion, MRCN)并用于口服递送，以实现MH的高效缓释递送，改善MH在肠道中的吸收，并提高生物利用度。 第一部分建立 MRCN 中 MH的体外含量测定方法。采用高效液相色谱(High performance liquid chromatography,HPLC)测定MRCN中MH的含量，考察该HPLC法的专属性、线性关系、检测限和定量限、精密度、回收率以及MRCN样品的稳定性，实验结果均符合含量测定方法要求，该法可用于MRCN中MH的体外含量测定。 第二部分成功制备MRCN，考察MRCN的外观形态、粒径和Zeta电位、包封率、pH、电导率和旋光性等性质。结果表明，MRCN外观呈灰黄色澄清乳液，透射电镜下呈类球形，粒径为(17.29±0.29) nm， Zeta电位为(-0.494±0.024) mV，包封率为(83.11±1.45)%，pH值为5.43±0.03，电导率值为 (186.40±5.63) μs/cm，比旋度值[α]589.44nm25℃为194.74±4.44。 第三部分建立大鼠血浆样品中MH的含量测定方法，并对MRCN在大鼠体内的药动学行为进行评价。本节建立的 HPLC 法的检测结果均符合方法学要求，可用于大鼠血浆中MH的含量测定。相比于MH， MRCN的相对生物利用度提高1.24倍，MRT(0-96 h)提高3.62倍，Tmax提高2.38倍，t1/2提高4.25倍，Cmax降低了54.77%，Cl降低了18.04%。同时，AUC(0-96h)、Cmax、Tmax均不符合生物等效性标准，判定 MRCN与MH生物不等效。 第四部分建立大鼠肠液中 MH 的含量测定方法，并考察 MRCN在大鼠不同肠段（十二指肠、空肠、回肠和结肠）的吸收动力学。本节建立的HPLC法检测结果均符合方法学要求，可用于大鼠肠液中MH的含量测定。相比于 MH，MRCN 在十二指肠、空肠、回肠和结肠的吸收程度和吸收速度均显著性提高。MRCN 的吸收速率常数(Absorption rate constant,Ka)、有效渗透系数(Effective permeability coefficient,Peff)和吸收百分率(Percentage of absorption,PA)在四个肠段均显著性高于MH。
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