摘要
髓样细胞触发性受体-2(Triggering receptor expressed on myeloid cells2+TREM2)是近年来新发现的AD风险基因。TREM2编码区R47H突变可使晚发型AD的发病风险增加3倍左右，与AD的头号遗传风险因子——APOE4的风险性相当。TREM2主要表达于多种髓系细胞上，在中枢神经系统中，小胶质细胞是唯一表达TREM2的先天性免疫细胞。TREM2全长蛋白经由金属蛋白酶ADAM10或ADAM17切割产生释放到胞外的可溶性TREM2(Soluble TREM2，sTREM2)。有研究显示，sTREM2在AD患者脑脊液中升高并且与AD进程密切相关;同时发现，sTREM2与神经元损伤标记物磷酸化Tau及总Tau蛋白水平成正相关的关系，提示sTREM2可能参与调控AD的发生与发展。 为了探究sTREM2对AD病理学特征的影响，通过脑立体定位的方式将重组sTREM2蛋白注射到AD小鼠模型——5xFAD的海马中，发现sTREM2能够显著降低5xFAD小鼠脑中的Aβ淀粉样斑块沉积、促进淀粉样斑块周围小胶质细胞的聚集、降低营养不良性神经突起数目、改善神经突触可塑性。进一步分析发现，sTREM2促进小胶质细胞的增殖和迁移。我们的研究还发现sTREM2显著增强小胶质细胞对淀粉样斑块的吞噬和降解。当利用CSF1R的抑制剂PLX3397将5xFAD小鼠中的小胶质细胞剔除时，sTREM2丧失对Aβ淀粉样斑块沉积以及神经突触可塑性的改善作用。而sTREM2蛋白直接处理原代神经元则不影响全细胞膜片钳微型兴奋性和抑制性突触后电流，亦不能改变神经元突触相关的蛋白水平，说明sTREM2不能直接调节神经元的功能，而小胶质细胞是介导sTREM2功能不可或缺的细胞类型。综上所述，本研究首次揭示了sTREM2通过调控小胶质细胞的功能改善AD小鼠的病理学特征，对AD的治疗与预防具有一定的积极作用。
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