摘要
p38信号通路是一条在进化上十分保守的应激反应通路，在众多生理和病理进程中起着重要的作用。p38在受到不同的刺激时，可以被短暂地或持续性地激活，取决于其受到的刺激的种类及环境。发现，p38在特定的情况下可以被持续性激活(本文中p38特指p38α)。然而，这种持续性激活的生理功能及意义是未知的。通过对一个近300个共转录因子组成的共转录因子库的筛选，首先确定了CRTC2是p38下游的一个底物，并通过磷酸化质谱鉴定到其多个磷酸化位点。持续性激活的p38可以高度磷酸化CRTC2，高度磷酸化导致CRTC2从细胞核内转移到细胞质中，因其核质定位的改变从而抑制了CRE介导的转录。有意思的是，CRTC2的出核依赖于多个磷酸化位点的累积磷酸化（大于或等于11个位点），而这11个位点是随机的，并不是固定的点。这种核质之间的转运与CRTC2的NES序列无关，并不通过CRM1而出核。与此同时我们的研究发现，这种高度的累积磷酸化改变核质定位同样适合于p38的另一个底物，转录因子Fos.Fos的出核依赖于CRM1蛋白。总而言之，我们的研究发现了持续激活的p38能够通过累积磷酸化底物从而改变其核质定位，并且负调控相关基因的转录这样一种新的机制。
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