摘要
病毒感染与复制中产生的病原相关分子模式（PAMPs），如RNA、DNA、RNA-DNA 杂合体可以被模式识别受体（PRRs）识别，随后模式识别受体发生构象变化，招募接头蛋白或催化第二信使招募并激活接头蛋白，进而诱导发生一系列信号级联反应，最终介导信号转导与抗病毒天然免疫应答。有研究显示，胞浆中的DNA可以被cGAS识别，cGAS催化ATP和GTP产生cGAMP，cGAMP继而与MITA相结合并激活MITA，从而激活下游信号通路产生I型干扰素和炎症因子。MITA敲除小鼠对 HSV-1 感染更加敏感，在MITA敲除小鼠的细胞中，HSV-1 感染或转染 dsDNA后，IRF3的磷酸化以及下游基因的表达几乎完全受到抑制，这些实验说明MITA是介导胞内DNA信号转导的关键蛋白，在抗病毒天然免疫信号通路中发挥着关键的作用。 MITA的功能受到各种翻译后修饰的调控，其中包括泛素化和去泛素化修饰。近年来，大量研究报道了 E3 泛素连接酶在 MITA 介导的信号通路中发挥的作用及机制。然而，到目前为止，我们对MITA的去泛素化过程、相关的功能与机制尚不完全清楚。 为了进一步了解去泛素化作用对 MITA 调控的信号通路的影响，我们筛选了与MITA存在潜在相互作用的去泛素化酶，结果显示USP49与MITA存在相互作用，并且，两者的相互作用受HSV-1、dsDNA或cGAMP的诱导。在THP-1细胞中敲低或敲除 USP49 可以促进 MITA 介导的信号通路的激活。Usp49 敲除小鼠的细胞受HSV-1、dsDNA或cGAMP诱导产生的I型干扰素和炎症因子的表达显著升高，病毒复制的强度显著降低，Usp49敲除小鼠对HSV-1的感染更加抵抗。机制研究结果表明，在HSV-1感染之后，USP49能够特异性去除MITA上K63-连接的泛素链修饰，抑制MITA的寡聚化，进而抑制MITA对下游激酶TBK1的招募以及抗病毒天然免应答。以上研究揭示了USP49在抗病毒天然免疫应答中发挥的重要作用，并且为研究MITA介导的信号通路的调控机制提供了新的思路。
NETL