摘要
目的：为探讨非小细胞肺癌（NSCLC）患者诊疗情况及其基因状态与疗效、预后的关系。 方法：采集2014-2018年入住河北医科大学第四医院，病理诊断为晚期转移性NSCLC的患者128例。应用组织、浆膜腔积液或血浆检测分别对91例患者行EGFR基因检测。对患者一般特征、基因状态及一线治疗进行生存分析。根据基因状态及一线治疗状态对疗效进行分析。应用卡方检验、T检验等方法分析不同基因及信号传导通路之间的关系。利用SPSS统计软件v.23.0进行分析。 结果： 1患者临床资料 性别上，128例患者的男女比为1.33：1。年龄上，从29岁到82岁，中位发病时间是61岁，61-65岁为高发年龄。病理类型，腺癌103例，占80.5%，鳞癌25例，占19.5%。原发肿瘤部位，左肺55例，占43%，右肺73例，占57%，右肺高于左肺。91例患者行EGFR检测，检测占比为71.1%，其中组织检测61例（67.0%），浆膜腔积液检测14例（15.4%），血浆检测16例（17.6%）。EGFR突变42例，检测中突变占比32.8%，其中E18突变1例（2.4%），E19突变13例（31.0%），E20突变3例（7.1%），E21突变22例（52.4%），多靶点突变3例（7.1%）。 2临床因素与生存关系分析 2.1患者一般特征的生存关系分析 性别、年龄、部位各因素对PFS及OS均无统计学意义。分期对OS具有统计学意义，P=0.000，分期越早预后越好。腺癌患者PFS优于鳞癌患者，中位PFS5.5个月对比2.5个月，差异有统计学意义，P=0.022；腺癌患者与鳞癌患者中位OS为9.0个月对比5.0个月，差异无统计学意义，P=0.052。 2.2不同标本类型检测的EGFR状态的生存分析 组织检测的突变率为47.5%，突变组PFS及OS均优于未突变组，平均PFS为10.12个月对比6.13个月，P=0.035，平均OS为26.70个月对比9.89个月，P=0.009，有统计学意义。浆膜腔积液检测的突变率为64.3%，突变组与未突变组PFS及OS无统计学差异，平均PFS为9.44个月对比6.6个月，P值为0.220，平均OS为26.72个月对比11.3个月，P值为0.658。血浆检测的突变率为25.0%，突变组与未突变组PFS及OS无统计学差异，平均PFS为12.36个月对比8.58个月，P=0.773，平均OS为22.04个月对比18.86个月，P=0.751。 2.3EGFR状态、一线治疗的生存关系分析 一线化疗患者，EGFR突变患者PFS及OS均优于未突变患者，mPFS为6个月对比5个月，OS为13个月对比43个月，但两者均无统计学差异，P分别为0.894，0.050。按突变位点分组后再次比较，EGFRE19缺失突变与EGFR阴性患者OS差异有统计学意义，OS为92个月对比13个月，P值为0.024。提示存在EGFRE19突变的患者一线化疗预后可能优于EGFR未突变患者。 EGFR突变患者一线靶向治疗PFS优于一线化疗，mPFS为8.5个月对比6个月，差异有统计学意义，P=0.027。两者OS为20.5个月对比43个月，P=0.567无统计学差异。提示EGFR阳性患者一线靶向预后优于一线化疗。 2.4EGFR状态、一线治疗与疗效的关系 对于一线选用化疗的患者，EGFR阳性组与阴性组之间的2、4周期疗效无统计学差异，P分别为0.652，0.888。对于EGFR阳性患者，一线化疗组与靶向组疗效也无统计学差异P值分别为0.654和0.382。分析数据可发现，EGFR状态对2、4周期疗效无统计学意义。 3NSCLC患者基因变异的分析 3.1肺癌样本中突变基因分布 通过多基因Panel进行测序，检测到的高频基因主要为TP53、EGFR和FBXW7，此外CDH1、KIT、APC、ARID1A等驱动基因在肺癌中出现频率较高。所有突变基因中，以TP53、EGFR和KIT的突变丰度最高，BRCA1、ARID1A和FBXW7的突变丰度较低。 3.2对肺癌样本突变基因相关信号通路进行分析 将检测出现频率≥3次的突变基因列出，并对其相关基因通路进行分析。发现除了已经报道的肺癌显著相关的TP53、RTK/RAS、PI3K以及细胞周期信号通路之外，还发现DNA错配修复和WNT信号通路，染色体修饰、表观遗传学修饰和激素信号通路也有出现。 分析WNT信号通路与EGFR突变的关系，对于EGFR突变阳性和阴性的患者，WNT信号通路的突变频率有潜在差异性趋势，但无统计学意义，P=0.300。 3.3肺癌样本EGFR突变类型 16例患者检出EGFR突变或扩增，突变检出率为36.4%。突变类型中，EGFRL861Q突变丰度最高，EGFRT790M突变丰度最低，EGFR19del和EGFRL858R突变丰度呈现显著差异，P=0.037，差异具有统计学意义。 3.4肺癌样本TP53突变类型 本研究中TP53突变频率为45.2%，按照TP53的功能域进行分析，尽管TP53突变绝大部分集中于DNA结合区，但是TP53非DBD区域的突变更倾向与EGFR突变共存，且差异具有统计学意义，P=0.027。 3.5肺癌样本KRAS突变类型 本研究中KRAS基因突变6例，突变频率为14.3%，平均突变丰度为7.66%，其中3例KRAS突变合并有EGFR突变。 结论： 1.对于一线化疗患者，EGFRE19缺失突变患者较EGFR阴性患者预后好。EGFR突变患者一线靶向治疗较一线化疗预后好。基因检测很重要。 2.多种不同的信号通路共同参与了肺癌的进化过程，对于多靶点共突变患者，标准治疗疗效欠佳。
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