基于维生素B6的仿生不对称Mannich反应和仿生不对称转氨化反应的研究

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中文摘要：维生素B6是一种重要的化合物，在生物体内，它是一类非常重要的辅酶，其主要以吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺和它们的磷酸衍生物的形式存在。作为酶的反应中心，它能催化很多生物转化，如:氨基酸的消旋化和脱羧、羰基化合物的转氨化、丝氨酸β-取代合成色氨酸、甘氨酸的Aldol反应合成β-羟基-α-氨基酸以及其逆反应（逆Aldol反应）等。虽然，维生素B6在生物体内催化功能强大，但这类催化剂在不对称催化中的应用还未得到发展，因此发展新型基于辅酶维生素B6的催化体系，用于探索和开发辅酶维生素B6核心骨架在不对称催化中的应用，具有重要意义。受辅酶维生素B6在生物体内强大催化功能的启发，发展了两类基于手性吡哆醛/吡哆胺的仿生不对称催化反应: (1)作为一种非典型的氨基酸，光学活性的α，β-二氨基酸以其独特的结构和生理特性，广泛存在于有机体中，同时也是很多生物活性药物的结构片段和天然产物的基本骨架。受生物体内L-苏氨酸缩醛酶催化甘氨酸与醛的Aldol缩合反应的启发，提出了“羰基催化”的催化模式，并以此设计合成了一类轴手性的Ⅳ-季铵化联芳吡哆醛催化剂，用于催化甘氨酸酯与芳基二苯基膦酰亚胺的仿生不对称Mannich反应，合成α，β-二氨基酸酯，并取得了较为出色的结果:在1mol％手性吡哆醛的催化下，甘氨酸酯与芳基二苯基膦酰亚胺，在温和条件下发生反应，以高活性(47-94％yield)和出色的立体选择性(17∶1-＞20∶1dr,94-99％ee)生成相应的α，β-二氨基酸酯。通过控制实验，验证了手性吡哆醛中Ⅳ-甲基季铵化的吡啶环与侧链上N-H和O-H都对催化活性与选择性有重要影响，提出了对两种底物进行双重活化的过渡态模型。该仿生催化过程完美地实现了羰基催化的过程，以手性吡哆醛作为羰基催化剂，实现了对氨基酸类伯胺化合物的不对称α-官能团化。 (2)手性直链α，ω-二氨基酸是一种特殊的α-氨基酸，作为重要的结构片段，它们广泛存在于许多生物活性化合物和药物中。基于前期关于仿生转氨化反应的研究，以ω-溴-α-酮酸为底物，发展了一种便捷和高效的合成手性直链α，ω-二氨基酸的新方法。该方法通过手性吡哆胺催化不对称转氨化反应和ω-溴的胺基取代反应，可以在温和的条件下一锅法合成一系列不同长度烷基链的手性α，ω-二氨基酸，并且有着中等到较高的收率(49-93％)和较好的对映选择性(85-91％ee);当ω-溴-α-酮酸的烷基链为三个碳和四个碳时，则生成相应的环化产物。该反应为合成手性直链α，ω-二氨基酸提供了一种便捷有效的方法。

作者：

陈剑锋

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关键词：

维生素B6 羰基催化仿生不对称Mannich反应仿生不对称转氨化反应手性吡哆醛手性吡哆胺

授予学位：

博士

学科专业：

有机化学

导师：

袁伟成；赵宝国

学位年度：

2019

学位授予单位：

中国科学院大学

语种：

中文

中图分类号：