摘要
化疗作为目前肿瘤治疗的主要方案之一，极大地缓解了肿瘤病人病情，提高了病人存活率。在肿瘤化疗过程中，机体免疫系统激活，细胞因子干扰素-γ(IFN-γ)分泌上调从而发挥有效的肿瘤排斥作用。然而，IFN-γ作为重要的炎症因子，在发挥抗肿瘤效应的同时也具备促肿瘤作用并参与到心血管相关的疾病中。 阿霉素(doxorubicin，DOX)作为蒽环类化疗药物被广泛的应用于肿瘤治疗中。目前DOX介导肿瘤治疗的主要副作用是其引起的心脏毒副作用。此副作用预后不良，尤其对儿童肿瘤长期生存者的健康存在极大的威胁。因此，研究(1)炎症因子IFN-γ在DOX治疗引发的心脏毒性中的作用及内在机制，(2)在DOX介导肿瘤治疗中，能否以IFN-γ为靶点以防治心脏毒性，具有重要的临床指导意义。 在本研究中，我们发现IFN-γ参与到DOX诱导的心脏毒性过程中。在体内，IFN-γ信号缺失后，DOX诱导的急性心脏功能损伤得到缓解。在体外，IFN-γ促进DOX处理后心肌细胞的细胞活力损伤及线粒体呼吸损伤。IFN-γ通过p38依赖的方式促进DOX对心肌细胞AMPK/ACC信号的抑制作用，重编程心肌细胞的脂肪酸氧化使其对DOX毒性更加敏感。 为进一步探究阻断IFN-γ信号在肿瘤治疗中保护心脏功能的潜力，我们对小鼠进行连续低剂量DOX处理，诱导其发生慢性心脏毒性并在不同时间点给予中和IFN-γ处理。我们发现DOX治疗的同时给予中和IFN-γ处理可防止正常小鼠和荷瘤小鼠发生心功能异常。在DOX连续给药终止后中和IFN-γ也可以改善小鼠的心脏功能，防止心功能损伤的恶化，尤其在心衰小鼠中效果更加显著。此外，中和IFN-γ处理对DOX治疗小鼠的主要细胞免疫反应和肿瘤部位免疫细胞浸润无显著抑制作用，也未影响DOX的抗肿瘤作用和肿瘤转移。 综上所述，我们将IFN-γ的作用延伸到DOX介导的肿瘤治疗副作用中，揭示了IFN-γ通过重编程心肌细胞的脂肪酸代谢促进DOX诱导的心脏毒性。同时，我们阐述了在DOX介导的肿瘤治疗中，IFN-γ作为治疗靶点，暂时性中和IFN-γ可以缓解DOX诱导的心脏毒性同时不影响DOX的抗肿瘤效果。这些研究结果证明了IFN-γ作为潜在风险因子预测DOX诱导的心脏毒性(DIC)的可行性，同时为DOX治疗的肿瘤病人防治DIC提供了新的策略。
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