摘要
【背景和目的】 急性白血病是儿童最常见的血液肿瘤疾病，其中急性淋巴细胞白血病（AcuteLymphoblasticLeukemia,ALL）约占2/3。在发达国家ALL治愈率已超过90%。随着ALL总体生存率的明显提高，化疗药物不良反应对患儿近远期生活质量的影响日渐受到关注。 长春新碱（vincristine,VCR）和/或长春地辛（vindesine,VDS）是ALL联合化疗方案中的一线用药，外周神经毒性是其最常见的药物不良反应（adversedrugreaction,ADR），文献报道的长春新碱相关外周神经症状（vincristine-inducedperipheralneuropathy,VIPN）发生率超过50%，不仅导致化疗方案的中断，而且影响患儿近远期生活质量。目前国内暂无相关的调查研究，本研究旨在分析我中心ALL患儿长春地辛相关外周神经症状的发生率，明确其相关的临床易感因素，以及同CEP72基因遗传变异的关系，为今后临床早期评估和预防长春碱类引起的神经毒性提供理论依据。 【方法】 纳入2015年3月至2018年11月期间在广州市妇女儿童医疗中心确诊并应用CCCG-ALL-2015方案化疗的ALL患儿为研究对象，所有初诊ALL患儿均经临床、病理学等检查明确诊断，确诊前未行化疗且无合并其他组织起源的恶性肿瘤，长春地辛相关的外周神经症状评估采用NCI标准，分为1级（轻度）、2级（中度）、3 级（重度）、4级（威胁生命）和5级（死亡）。分析总结化疗过程中使用VDS治疗后出现外周神经症状的发生率及该部分患儿的临床特征，并且收集其缓解后的外周血标本行PCR检测CEP72rs924607基因型。基因频率通过χ2检验计算Hardy-Weinberg平衡。进一步通过含时依协变量Cox回归模型对可能影响长春地辛相关外周神经症状的危险因素进行分析；另外，纳入国外5篇类似文献和本研究进行meta分析，验证长春碱类外周神经症状和CEP72TT基因型的关系。 【结果】 本研究纳入维持阶段的ALL患儿185例，男女性别比为1.72:1；中位年龄4.05（1.28-15.58）岁；汉族181例，其他少数民族4例；按免疫表型分B-ALL169例，T-ALL16例；按CCCG-ALL-2015方案分中高危组105例，低危组80例。长春地辛相关外周神经症状的发生率为32.4%。185例ALL患儿中有173例收集到缓解后的外周血标本，对CEP72基因行PCR检测，得出CEP72TT基因型共18例（10.4%），其中发生神经毒性组7例（12.5%），未发生神经毒性组11例（9.4%）。将年龄、性别、危险度分组、CEP72TT基因型等多种临床因素应用含时依协变量Cox回归模型分析，得出危险度是发生长春地辛相关外周神经症状的危险因素，中高危组较低危组患儿发生外周神经毒性的风险高3.264倍。在我中心的研究中未发现CEP72TT（rs924607）基因型和长春地辛所致神经毒性的联系。但是，进一步通过meta分析得出，CEP72TT（rs924607）基因型和VIPN的发生具有明显相关性（OR=2.38,95%CI1.67-4.94,P<0.00001）。 【结论】 本研究发现中高危组ALL患儿是发生长春地辛相关外周神经症状的危险因素。CEP72TT基因型在我中心检出率相对其他研究较低（10.4%），未发现和长春地辛相关外周神经症状之间的相关性，可能和样本量少，CEP72TT基因型在不同人种中的差异性表达有关。
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