摘要
异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)催化异柠檬酸氧化脱羧形成α-酮戊二酸(α-KG)。近年来，IDH1Arg132位点的各种突变体被发现能催化产生大量的癌性代谢产物2-HG，导致胶质瘤、急性髓细胞性白血病和肝癌等多种肿瘤的发生。研究表明，2-HG致癌的机理与其抑制α-KG依赖的双加氧酶，增强HIF-1α的表达，并引起DNA或组蛋白的高甲基化，阻碍细胞分化等有关。糖脂代谢重塑在肿瘤发生中起重要作用，然而，目前尚缺乏在动物水平对IDH1突变体导致的糖脂代谢紊乱及其在肿瘤发生中的作用的较为全面的研究。 由于肝脏是机体糖脂代谢的核心器官，因此，我们构建了肝脏特异性表达IDH1R132Q的基因敲入小鼠（Alb-KI小鼠），初步研究了IDH1突变引起的糖脂代谢改变。我们发现与野生型小鼠相比Alb-KI小鼠的体型显著变小，体重减轻，肝脏会产生大量的2-HG并伴有自发性肝癌的形成，且生存期显著缩短。Alb-KI小鼠的代谢模式发生了显著改变：(1)由于大量的碳源以2-HG的方式被排出体外，突变体小鼠表现为高消耗的代谢模式，进食量和分解代谢明显增强。(2)Alb-KI小鼠肝脏的糖代谢明显改变，表现为糖酵解及乳酸生成显著增强、血糖浓度减低，相应的糖酵解的关键酶的表达均被上调。(3)TCA循环中的α-KG脱氢酶被2-HG抑制，且线粒体氧化磷酸化的能力被削弱。(4)小鼠体脂含量降低，脂肪酸从头合成通路受到抑制，而脂肪酸β-氧化显著增强，相应的该通路的限速酶CPT1A被上调。 上述代谢模式的改变在携带天然IDH1R132C突变体的HT1080肿瘤细胞及过表达IDH1R132H突变体的HepG2肝癌细胞中得到了验证。进一步研究表明在IDH1突变情况下，脂肪酸的分解代谢的增强显得尤为重要：一方面可以提供能量，更重要的是可以通过IDH2产生NADPH，清除ROS，抑制脂肪酸β-氧化的关键酶CPT1A能显著抑制IDH1突变体细胞的存活及增殖，说明这种代谢改变在肿瘤发生中起重要作用。总之，我们利用Alb-KI小鼠揭示了IDH1突变引起的糖脂代谢模式的改变，探讨了其在肿瘤发生中的作用，并为IDH1突变体所致肿瘤的治疗提供了潜在的靶点。
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