摘要
本文从以下几部分进行论述： 1.IDO1小分子抑制剂的设计、合成及生物活性研究 吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)是一种含有血铁红素的非分泌型血液酶，它是色氨酸犬尿氨酸代谢途径的起始酶和限速酶，激活时可促进色氨酸的消耗。一方面，色氨酸耗竭会抑制微环境中的T细胞增殖。另一方面，色氨酸的代谢产物直接抑制T细胞功能。因此，IDO1被认为是重要的免疫调节器。IDO1在癌细胞中高表达与癌症较差的预后密切相关。IDO1在肿瘤患者体内被激活，进而降低人体的免疫反应，帮助癌症细胞逃过免疫系统的攻击。IDO1的表达也与多种免疫相关疾病有密切联系，例如慢性病毒感染、炎症相关疾病和多种神经系统疾病。因此，IDO1成为潜在的免疫治疗靶点。 本课题的目的在于设计出骨架新颖且活性较好的IDO1抑制剂，并通过分子对接与构效关系分析相结合的方法，初步揭示抑制剂与IDO1蛋白的作用模式。首先，我们预测醌类骨架的羰基可以与IDO1蛋白中铁血红素的铁离子结合，因此选取了辅酶Q0作为母核结构。同时，基于现有抑制剂的晶体结构信息，提取了关键药效团，引入到辅酶Q0的母核上。接下来，采用基于结构的药物设计策略，在分子对接与构效关系分析的指导下对化合物的Linker和辅酶Q0母核进行优化改造，使苯基药效团进入A口袋，增加化合物与IDO1蛋白的疏水性作用力和卤键作用力，提高了该类化合物的抑制活性。在改造过程中，我们先后得到了4个系列不同结构的化合物。其中，27个化合物对IDO1酶的抑制活性在微摩尔以下，活性最好的化合物1-53d的IC50值为0.13μM。根据分子对接和构效关系分析发现，4个系列化合物以不同的模式与蛋白结合，同时发现A口袋中的C129与苯胺上卤素原子间的卤键作用力可明显提高化合物与蛋白间的作用力，对化合物活性影响至关重要。 本研究通过合理的药物设计策略获得了骨架新颖且活性较好的辅酶Q类IDO1抑制剂。通过构效关系和分子对接阐明了这类化合物和IDO1蛋白的结合特点，并验证了A口袋中的卤键作用力对抑制活性的重要性，为IDO1的抑制机制研究提供了优秀的小分子探针。此外，该研究为开发IDO1抑制剂提供一类新的先导化合物，也为进一步开发具有自主知识产权的创新药物奠定基础。 2.有机小分子催化的不对称反应研究 手性化合物普遍存在于天然产物和药物分子中。不同手性中心的化合物往往体现出截然不同的药理学性质。随着药物化学与立体化学的发展，手性药物的重要性得到越来越多的关注。 在过去的十多年，小分子不对称催化以其具有环境友好，条件温和，原料易得，催化剂易于回收再利用等优点，逐渐成为不对称领域研究的热点。其中，手性磷酸、手性方酰胺以及手性硫脲等小分子都是重要的手性催化剂，它们可以在温和的条件下催化反应，形成高立体选择性的产物。因此，被广泛应用到各种类型的反应中。 本章主要分两部分工作，第一部分工作是手性磷酸催化吲哚与烯烃发生的Friedel-Crafts烷基化反应，第二部分工作是构建含有三氟甲基的全碳季碳手性中心的反应。 第一部分工作，我们用手性磷酸催化吲哚与烯烃发生Friedel-Crafts烷基化反应，产物具有中等的产率(45-86％)和较高的ee值(79-94％)。通过密度泛函理论的计算，阐释了反应机理，证明了手性磷酸可与反应底物间形成氢键作用力。实验表明，吲哚4位的NH对立体选择性有重要作用。同时，反应产物可以进一步转化为色氨酸类衍生物。 第二部分工作，我们利用具有双功能催化作用的手性方酰胺催化丙二腈与含有三氟甲基的丙烯酸酯间的Michael加成及环化反应。该反应构建了含有三氟甲基的全碳季碳手性中心的吲哚并吡喃类新骨架，反应的产率（高达99％）和ee值（高达98％）都较高。氰基乙酸乙酯也可以在双功能手性硫脲催化下作为亲核性试剂发生类似反应，并具有中等的产率（可达79％）和较高的ee值（高达98％）。经筛选，我们发现化合物2-10b具有激活艾滋病病毒潜伏库的生物活性。
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