摘要
转座元件是哺乳动物基因组内含量最多的元素。尽管转座元件的存在对基因组的稳定性具有潜在的危险，但它们同时还是潜在的基因调控序列、蛋白质编码序列和染色质结构序列，并参与物种进化过程。在早期胚胎发育过程中，染色质被重塑并激活大量的转座元件表达。因此，基因组中转座元件潜在的有害性和有益性保持着谨慎的平衡，并且这种平衡的控制是由表观遗传调控系统来执行的。以往对转座元件的具体表观遗传调控方式并不清楚，比如简单认为会被DNA甲基化或H3K9甲基化沉默，宏观上对它们的表观遗传调控模式和规律并不清楚。同时，也并不重视它们作为遗传信息在细胞分化等命运决定过程中的作用。本研究第一部分通过生物信息学方法系统性分析了小鼠胚胎干细胞中32种不同的表观遗传修饰数据，解析了小鼠胚胎干细胞中所有转座元件的表观遗传图谱，发现转座元件除部分已知的H3K9me3等异染色质标记修饰外，还有多种不同的表观遗传修饰调控模式，其中包括激活型的H3K27ac、H3K4me1、H3K4me3以及H2BK20ac等。进一步根据该表观修饰图谱筛选到Rnf2、Ncor2、Kat5、Prmt5、Uhrf1和Rrp8等表观遗传因子参与了转座元件的转录调控，其中Rnf2、Brd7及Hdac5还可通过影响转座元件活性参与2细胞期细胞命运决定的调控。这部分工作揭示了小鼠胚胎干细胞中转座元件类型特异性的表观遗传调控方式。论文第二部分利用人胚胎干细胞往肝细胞分化为模型，发现了转座元件LTR6B在定型内胚层阶段特异性高表达，并通过顺式作用调控定型内胚层相关基因表达。进一步通过生物信息学分析发现人胚胎干细胞中LTR6B受DNA甲基化沉默，并且DNA去甲基化酶TETs负责定型内胚层分化过程中LTR6B的激活。这部分工作发现了体细胞分化过程中新的细胞命运调控元件及表观修饰调控机制。论文第三部分对一个全新的细胞命运转变模型进行了研究，该模型利用小分子化合物将小鼠上胚层干细胞(EpiSC)诱导为胚胎干细胞(ESC)状态，通过ATAC-seq以及单细胞转录组表达分析，发现转座元件RLTR13B2在ESCs及重编程分支中特异性被激活。机理上，我们发现转录因子TFAP2C可以直接结合到RLTR13B2上激活其表达，并证明Tfap2c对EpiSCs往ESCs细胞命运重编程所必需。这部分工作揭示了小分子化合物如何通过影响染色质状态、调控转座元件活性介导细胞命运转变。综合以上结果，本研究工作将对深入研究转座元件表观遗传调控、转座元件在细胞命运转变过程中的功能和机制具有重要指导意义。
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