摘要
本文对一种由阿莫西林和丙磺舒拼合而成的双酯拼合物进行了体外降解研究，并对其在小鼠体内的药动学进行了评价。 建立了阿莫西林、丙磺舒及拼合物在人工胃液、人工肠液的高效液相色谱（HPLC）检测方法，并对拼合物在各生物基质中的降解情况进行监测。阿莫西林、丙磺舒及拼合物在上述生物基质中的添加回收率为85.20%～95.33%；检测限均为1μg/mL，定量限均为2μg/mL，能够满足拼合物体外降解试验的检测要求。 建立了阿莫西林、丙磺舒在小鼠血浆超高效液相-串联质谱（UPLC-MS/MS）检测方法，阿莫西林、丙磺舒在血浆内的回收率在85.32%～97.54%之间，检测限均为0.5ng/mL，定量限均为1ng/mL。所建立方法高效、简单、灵敏度高，能够满足阿莫西林、丙磺舒在小鼠血浆中的检测要求。 体外降解试验显示：在人工胃液中，拼合物AB稳定性良好，37℃孵育6h，只有约40%降解，产物为阿莫西林和丙磺舒。在人工肠液中，拼合物AB迅速降解，37℃孵育1h，完全降解，其中约80%降解生成阿莫西林和丙磺舒，远高于拼合物在人工胃液中降解量，说明拼合物能部分降解且主要降解的部位还是在分布有酯酶的小肠中，且拼合物在人工胃液、人工肠液中的降解产物为阿莫西林、丙磺舒。 药动学试验对比了阿莫西林、阿莫西林/丙磺舒复方及阿莫西林-丙磺舒拼合物在小鼠体内的药动学，研究了拼合物在小鼠体内的药动学。应用WinNonlin（Version5.2.1）软件计算试验主要药动学参数。阿莫西林、阿莫西林/丙磺舒复方及拼合物在小鼠体内（阿莫西林）的达峰浓度（Cmax）分别为（3.31±0.40）μg/mL、（4.47±0.29）μg/mL及（4.50±0.23）μg/mL，达峰时间（Tmax）分别为（1.08±0.21）h、（1.42±0.20）h及（1.58±0.32）h，消除半衰期t1/2ke分别为（1.04±0.21）h、（1.49±0.50）h和（1.77±0.23）h，AUCall分别为（5.76±0.75）mg·h/L、（10.34±0.94）mg·h/L和（11.41±1.12）mg·h/L，MRTlast分别为（1.81±0.11）h、（2.59±0.47）h、（2.64±0.24）h，与复方相比，拼合物的相对生物利用度F为110.35%。结果表明：拼合物组的Cmax、t1/2ke、AUCall及MRTlast相对于阿莫西林组有显著的提高（P<0.01），对比Tmax有增长，但差异不显著；与阿莫西林/丙磺舒复方组比较，拼合物组AUCall也有较明显提高（0.01＜P＜0.05）。血浆中丙磺舒药动参数显示：拼合物组和复方组Cmax分别为（1.81±0.41）μg/mL及（1.71±0.07）μg/mL，Tmax分别为（2.17±0.41）h及（2.08±0.49）h，t1/2ke分别为（6.67±2.14）h和（6.62±2.59）h，AUCall分别为（8.81±0.23）mg·h/L和（8.12±0.24）mg·h/L，MRTlast分别为（3.53±0.07）h、（3.42±0.13）h，血浆中丙磺舒的药动参数结果则显示：拼合物组AUCall、Cmax及MRTlast显著高于复方组（P<0.05），表明拼合物组丙磺舒具有更长效作用。
NETL