摘要
背景: 颅内动脉瘤(IA)通常是一种迟发性疾病，影响1-3%的普通人群，并导致危及生命的蛛网膜下腔出血(SAH)。遗传易感性与IAs有关，但致病基因仍不明确。 方法和结果: 作者对11个家系的20例中国汉族IA患者进行了新一代测序(NGS)。利用生物信息学筛选技术寻找罕见和低频等位基因频率的候选有害变异。作者也进一步研究了多个种族样本中的候选变异，这些样本包括86个全外显子组测序，测序数据均来自于先前发表的三项研究中的家族性IA病例。在中国发现队列中，低频变异c.4394C＞A_p.Ala1465Asp(rs2298808)ARHGEF17明显与IA相关(P=7×10-4，OR=7.34)，随后在日本家族性IA患者中进行了重复性研究(P=0.04，OR=4.00，95%CI=0.832-14.8)。在中国1031例散发性IA患者和599例对照个体中，上述发现也得到了证实(P=0.023，OR=1.55，95%CI=1.00-2.46)。结合来自4个不同种族(即中国人、日本人、欧洲裔美国人和法裔加拿大人)的所有家族性IA患者的测序数据，病例与对照组比较，发现ARHGEF17的突变负荷显著增加(21/106vs11/306，P=8.1×10-7，OR=6.6，95%CI=2.9-15.8)。在arhgef17敲降斑马鱼中，ARHGEF17在脑血管中高度表达。arhgef17基因敲除导致斑马鱼脑区血液外溢。内皮病变仅在arhgef17缺陷斑马鱼的脑血管上发现。作者通过慢病毒shRNA敲降HUVEC中ARHGEF17，通过RNA-seq技术，发现了190个上调，141个下调的差异基因，并且我们对这些差异基因进行了GO富集分析和KEEG富集分析，发现部分差异基因富集到了和IA相关的炎性和细胞间连接的通路。 结论: ARHGEF17是IA的危险基因。ARHGEF17突变可能破坏了颅内血管的炎性水平和细胞间连接进而损伤脑血管而促使IA发生和发展。当然这一假设未来还需要通过IA小鼠模型和分子生物学实验进一步验证。
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