摘要
目的 视神经脊髓炎谱系疾病（NeuromyelitisOpticaSprectrumDisorders,NMOSD）是一类由水通道蛋白4（Aquaporin-4,AQP4）抗体介导、补体参与的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，多累及视神经和脊髓，以及脑内AQP4高表达区域，如室周器官、间脑等。利妥昔单抗（Rituximab,RTX）是一种人鼠嵌合型CD20单克隆抗体，可与B淋巴细胞表面的CD20特异性结合，从而删除除干细胞和浆细胞阶段的所有B淋巴细胞。越来越多的研究证实，RTX治疗可以有效预防NMOSD疾病复发，并改善残疾状态。本研究旨在进一步评估低剂量RTX治疗NMOSD的有效性，并进行亚组分析；评估低剂量RTX在NMOSD中可能的免疫原性及其对临床疗效和安全性的影响，将有助于NMOSD患者的个体化治疗，从而减少疾病活动；关于何时启动及应用RTX治疗的问题仍然存在，进一步优化低剂量RTX的启动及应用时机。 方法 纳入应用低剂量RTX治疗方案的NMOSD患者29例，收集患者发病年龄、性别、血清AQP4抗体、临床复发情况等资料，应用流式细胞仪检测外周血中CD19+B细胞频率，对治疗前、后复发频率和残疾状态EDSS评分进行对比，并对早发型和晚发型、RTX启动治疗前的发作频率小于或大于1次/年、是否伴有自身免疫疾病抗体的NMOSD患者进行亚组分析；应用ELISA方法检测患者外周血清中抗人鼠嵌合体抗体（Humanantichemricantibody,HACA）水平；对于发病2年内和2年后、急性发作2月内和2月后启动/应用RTX治疗的患者进行复发频率、残疾状态、药物依从性等进行对比，进一步优化低剂量RTX应用的时机。 结果 1.长期低剂量RTX治疗可以显著降低NMOSD患者的复发频率，维持或显著降低扩展残疾状态量表（Expandeddisabilitystatusscale，EDSS）评分（p＜0.05）。 2.无论早发型和晚发型、RTX启动治疗前的发作频率小于或大于1次/年、是否伴有自身免疫疾病抗体的NMOSD患者应用低剂量RTX治疗方案后，均能显著降低复发频率，残疾状态EDSS评分稳定或显著降低，但两组间复发频率及EDSS的变化程度无明显差异（p＞0.05）。 3.36.9％（7/19）NMOSD患者血清HACA阳性。HACA阳性组和阴性组的NMOSD患者应用低剂量RTX治疗后复发频率及残疾程度较治疗前显著降低（p＜0.05），但复发频率及残疾程度的变化程度在两组间无显著差异（p＞0.05）。HACA的存在与B细胞删除不完全有关，并且需要增加RTX补充输注的频率以维持B细胞低水平（p＜0.05）。 4.无论发病2年以内和以后、急性发作2月以内和以后启动低剂量RTX治疗，均能显著降低NMOSD患者的复发频率，残疾状态EDSS评分稳定或显著降低（p＜0.05），但急性发作2月内启动RTX治疗的NMOSD患者复发的患者例数及复发频次均有增加的趋势；急性发作2月内启动低剂量RTX的NMOSD患者中因未能控制疾病进展而终止该治疗方案的患者频次较急性发作2月后启动组显著增加（p＜0.05）。 5.急性发作2月内应用低剂量RTX的NMOSD患者复发总频次较急性发作2月后应用组明显增加，且急性发作2月内应用低剂量RTX的NMOSD患者距离上一次复发在1年内复发的频次较急性发作2月后应用组明显增加（p＜0.05）。 结论 1.长期应用低剂量RTX治疗能有效控制疾病复发，残疾状态EDSS评分稳定或显著降低，使NMOSD患者获益。 2.无论早发型和晚发型、RTX启动治疗前的发作频率小于或大于1次/年、是否伴有自身免疫疾病抗体的NMOSD患者应用低剂量RTX治疗方案，均能有效预防疾病复发，残疾状态EDSS评分稳定或显著降低，使NMOSD患者获益。 3.36.9％（7/19）NMOSD患者血清HACA阳性。HACA的存在与B细胞删除不完全有关，并且需要增加RTX补充输注的频率以维持B细胞低水平。对于HACA阳性NMOSD患者，可能需要密切监测血清HACA水平及B细胞水平，必要时尝试其他治疗。 4.无论发病2年以内和以后、急性发作2月内或2月后启动RTX治疗均能有效控制复发和降低残疾状态EDSS评分，急性发作2月内启动低剂量RTX治疗可能影响该药物对疾病进展的控制，从而降低患者的药物依从性，因此在急性发作至少2月后启动低剂量RTX治疗方案，NMOSD患者会更获益。 5.急性发作2月内应用RTX可能是NMOSD患者在应用RTX后短期内复发的一个因素，建议至少急性发作2月后应用RTX治疗。
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