摘要
喜树碱(CPT)是从我国特有树种喜树（Camptotheca acuminata）中分离得到的一种具有广谱抗肿瘤活性的生物碱，但存在毒性强、活性不明显的问题。CZ48是为了稳定CPT活性内酯结构而设计合成的CPT衍生物，具有良好的抗肿瘤活性，微囊化CZ48(micronized CZ48，MCZ48)为，是CZ48用于临床研究的剂型。本文利用大鼠在体肠灌流模型和Caco-2细胞模型研究了CZ48的肠吸收特性，并比较了CZ48原药和MCZ48制剂吸收特性的差异。 (1)建立了高效液相色谱-荧光检测CZ48在Caco-2细胞转运液和大鼠在体肠灌流液中的方法。选择CZ44为内标，采用Thermo Hypersil Gold C18色谱柱，水（含0.1％乙酸）为流动相A，乙腈为流动相B，梯度洗脱，流速为1.2mL/min，激发波长(Ex)为380nm，发射波长(Em)为418nm，进样体积为40μL，运行时间为20min。该方法简单、快速、准确，可成功应用于CZ48的肠吸收特性研究。 (2)利用Caco-2细胞模型，考察了不同浓度CZ48(250、500、1000nM)的双向转运，以及pH、温度、P糖蛋白(P-gp)抑制剂维拉帕米、多药耐药蛋白(MRP)抑制剂吲哚美辛、磷酸酶抑制剂钒酸钠、旁路转运增强剂EDTA对CZ48双向转运的影响。结果表明CZ48为吸收良好药物，中性条件更利于CZ48的吸收，温度对CZ48的肠吸收无显著性影响，P-gp抑制剂维拉帕米、MRP抑制剂吲哚美辛可以促进CZ48的肠吸收，旁路转运增强剂EDTA可以促进CZ48双向转运。考察了MCZ48(250、500、1000nM)的双向转运，MCZ48制剂未显著改变CZ48的肠吸收。 (3)建立了大鼠在体肠灌流模型，考察了不同浓度CZ48(250、500、1000nM)在不同肠段的吸收，以及P-gp抑制剂维拉帕米、MRP抑制剂吲哚美辛、磷酸酶抑制剂钒酸钠和旁路转运增强剂EDTA对CZ48肠吸收的影响;考察了不同浓度MCZ48(250、500、1000nM)在不同肠段的吸收。结果表明，CZ48在各肠段的吸收没有显著性差异，没有浓度依赖性，肠吸收效果良好，主要以被动转运吸收。维拉帕米、吲哚美辛、EDTA均可以促进CZ48的肠吸收，钒酸钠对CZ48肠吸收没有显著性影响;MCZ48在各肠段的吸收没有显著性差异，肠吸收效果较好。三个浓度MCZ48灌流的结果没有显著性差异，表明MCZ48在大鼠肠道内吸收没有浓度依赖，制剂未显著改变CZ48的肠吸收特性。 (4)MCZ48的肠吸收效果与CZ48没有明显差异，大鼠在体肠灌流结果与Caco-2细胞模型结果一致，MCZ48并不是通过改变CZ48肠吸收特性来提高临床生物利用度的，为今后的临床研究提供必要的基础。
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