摘要
研究背景 脑小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)是中老年人中常见的脑血管病，约占缺血性脑血管病的1/4以上。泛指脑小血管的各种病变所导致的临床、认知、影像学及病理表现的综合征。不同于大血管病变，由于其受累血管多为小的穿支动脉和小动脉，疾病特征常表现为隐匿起病、缓慢发展。CSVD典型的临床症状包括：卒中症状、认知情感症状、运动症状(步态障碍)及自主神经功能障碍(排尿排便障碍)。其常见的影像学标记物包括近期皮质下小梗死、血管源性的皮层下腔隙灶、血管源性的白质高信号、扩大血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩。既往关于CSVD认知功能的研究证据相对缺乏，尤其针对CSVD记忆功能的受损模式不同研究存在不一致性。目前国内也缺乏相应CSVD神经心理学评估方案，因此不能全面有效的反映中国CSVD人群的认知功能受损分布特征。 多模态神经影像学技术的发展，为我们能够深入的探讨CSVD认知障碍的可能机制提供了新的研究方法，基于体素的形态学分析(Voxel-Based Morphometry, VBM)能够定量阐述皮层及皮层下核团等结构的灰质体积(Gray matter volume, GMV)差异；基于动脉自旋标记(Arterial Spin Labeling, ASL)序列的脑血流量(cerebral blood flow, CBF)灌注分析以及基于静息态功能磁共振(resting state functional Magnetic Resonance Imaging, rs-fMRI)序列的全脑功能连接强度(Functional Connectivity Strength, FCS)分析能够描绘局部脑功能活动及全脑的功能整合；基于弥散张量成像序列(Diffusion Tensor Imaging, DTI)的脑白质纤维束示踪技术能够通过追踪全脑纤维束的走行评估脑区间的纤维结构连接和结构网络拓扑属性。基于上述影像学手段，可以在局部脑区和脑网络水平多角度揭示CSVD人群认知障碍可能的神经机制。 研究目的 本研究基于既往文献综述，参考CSVD及血管性认知障碍的相关指南推荐，探索性提出一套适合中国人群的多维度多层次的神经心理学评估方案，用于阐明CSVD的认知域受损谱；结合多模态磁共振技术，初步探究CSVD人群认知障碍的潜在神经机制。 (1)研究一：最新研究证据表明CSVD认知障碍不仅仅局限于传统理论认为的执行功能和信息加工处理速度等维度，其认知功能受损模式可能涉及其他多个认知域，包括记忆和视空间功能等。本研究首先提出一套适合中国CSVD人群的多维度神经心理学评估方案，并借此方案去系统阐述CSVD人群的全认知域受损情况。 (2)研究二：既往理论认为CSVD的病灶破坏前额叶-皮层下通路从而导致认知障碍的出现。因此在研究一的基础上，结合结构像、功能磁共振成像及DTI成像等技术，从局部脑区到整体脑网络观察CSVD患者存在的结构和功能异常模式，并探讨其认知障碍可能的神经机制。 研究方法 (1)研究一：结合本小组前期在神经心理学量表编制方面的研究基础，本研究择取一系列灵敏度较好、耗时较短便于临床操作、指标易于统计的认知量表进行组合并进行本土化修订，形成一套多维度神经心理学评估方案，涵盖注意、记忆、执行功能、信息加工处理速度、语言、视空间和情绪等若干认知域。整合常规影像学标记物(脑白质高信号，皮层下腔隙、血管周围间隙和脑萎缩)形成CSVD总负荷评分，用于反映CSVD不同病灶的累积协同效应。该部分纳入87例CSVD人群和38例年龄、性别和教育程度相匹配的对照人群。通过比较两组在多维度神经心理学测验结果，阐明CSVD人群认知功能受损模式。利用多元线性回归分别探索CSVD总负荷评分及单个CSVD病灶特征(数目及分布位置)和多维度认知功能间的相关性； (2)研究二：在研究一的基础上，结合多模态磁共振技术，明确CSVD认知障碍的可能机制。分为三部分：实验一，本部分纳入62例CSVD人群和年龄、性别和教育程度相匹配的32例对照人群。采集三维高分辨T1结构像序列，基于VBM方法探索CSVD人群局部脑区GMV的异常改变。采用相关分析评估差异脑区的GMV和多维度认知功能的相关性；实验二，本部分纳入60例CSVD人群和32例对照人群用于脑血流灌注数据分析，纳入65例CSVD人群和32例对照人群用于静息态数据分析。分别采集三维伪连续ASL序列和rs-fMRI序列。基于全脑CBF分析CSVD人群局部脑区脑血流灌注的变化，在此基础上将CBF差异脑区作为感兴趣区，基于全脑功能连接分析找出CSVD人群异常改变的功能连接；采用相关分析分别评估差异脑区CBF及脑区间的FCS同多维度认知功能的相关性；实验三，本部分纳入39例CSVD人群和21例对照人群。采集DTI序列，利用确定性纤维束追踪技术构建DTI脑网络，采用基于网络的分析和图论分析初步探索CSVD人群在全脑结构连接的边指标以及网络拓扑属性指标(包括全局属性和节点属性)方面的差异。采用相关分析评估差异显著的边指标和网络拓扑属性与多维度认知功能的相关性。 研究结果 (1)研究一：与对照组相比较，CSVD组在注意、执行功能、信息加工处理速、即刻和延迟记忆、视空间功能和抑郁情绪等多个维度认知域存在受损，在语言和再认记忆其功能相对保留。随着CSVD总负荷评分增加，CSVD人群在整体认知、记忆、执行功能、信息加工处理速度及情绪等认知域也显著降低；多元回归分析发现，在调整年龄、性别、教育程度及其他CSVD病灶等因素后，侧脑室前角白质高信号与信息加工处理速度、执行功能、额叶流畅性、抑郁情绪和记忆功能均存在相关性；侧脑室后角白质高信号则与信息加工处理速度、记忆功能和视空间功能呈显著相关；而侧脑室体旁病灶则与整体认知和信息加工速度存在相关性。分布于顶叶、枕叶和颞叶的深部白质高信号与记忆呈显著负相关；而位于额叶和枕叶的深部白质高信号和视空间功能呈显著负相关。皮层下腔隙病灶则与视空间功能存在显著负相关。基底节区扩大血管周围间隙与额叶流畅性、延迟记忆和视空间功能均存在显著相关，而半卵圆中心的扩大血管周围间隙则与信息加工处理速度、延迟记忆呈显著相关；深部脑萎缩与抑郁、视空间功能及注意功能密切相关，而脑回萎缩则与认知功能无明显相关。 (2)研究二：实验一的结果发现，与对照组相比较，CSVD组在左侧直回/眶内额上回和左侧颞上回等脑区的GMV显著减少，而左右侧尾状核GMV显著增加。相关分析提示CSVD组左侧颞上回GMV与整体认知、视空间功能和额叶流畅性等多个认知功能存在显著相关性(P＜0.05)。其与延迟记忆功能(P=0.06)、信息加工处理速度(P=0.07)的相关性接近统计学显著。左侧直回/眶内额上回GMV与即刻记忆(P=0.06)、左侧尾状核GMV与延迟记忆(P=0.07)相关性均接近统计学显著。实验二的结果发现，与对照组相比较，CSVD组在左侧背外侧前额叶、右侧小脑和左侧舌回CBF均显著降低，在左右侧壳核CBF均显著增加。以上述CBF差异脑区为种子点的全脑功能连接分析，发现左侧背外侧前额叶-后扣带回/楔前叶和右侧壳核-角回的FCS显著增加。相关分析提示CSVD组左侧背外侧前额叶CBF值与注意功能及额叶流畅性存在显著正相关。与信息加工处理速度相关性接近统计学显著(P=0.06)。右侧小脑CBF值与额叶流畅性呈显著正相关。左侧壳核则与额叶流畅性和记忆功能呈显著负相关。进一步在CSVD人群按照疾病负荷得分进行亚组分析，可以发现左侧壳核CBF值与认知功能的负相关均存在于重度组(组别的交互作用显著)。实验三的结果发现，基于网络的统计发现，与对照组相比较，CSVD组在背外侧额上回、眶内额上回、眶部额中回、眶部额下回、脑岛、辅助运动区、顶上回及扣带回等额顶叶脑区间以及同丘脑、尾状核等皮层下脑区之间的纤维连接强度显著降低。在网络拓扑属性指标，两组人群的结构脑网络均具有小世界属性。CSVD组的平均最短路径显著高于对照组，其全局效率显著低于对照组人群。两组在局部效率和节点属性并无显著差异。相关分析提示CSVD组小世界属性σ和γ与执行功能存在显著相关。平均最短路径Lp与额叶流畅性(P=0.07)和信息加工处理速度(P=0.06)相关性接近统计学显著。全局效率与认知功能相关性不显著。而边的结构连接强度与额叶流畅性、执行功能、信息加工处理度以及视空间功能等存在显著相关。 研究结论 (1)研究一：脑小血管病存在整体认知、注意、执行功能、信息加工处理速、视空间功能、延迟记忆和抑郁情绪等多个维度的认知功能下降。CSVD不同病灶累积能够对其认知功能产生协同效应，同时不同CSVD病灶与特定的认知功能相关，这可能与病灶的空间分布位置差异有关。 (2)研究二：CSVD人群存在眶额叶及颞上回等脑区的GMV减少，前额叶皮层血流量的减少。白质纤维结构连接破坏多集中于前额叶-丘脑环路上多个脑区间，涉及到额顶网络、背侧注意网络、及默认网络等多个网络系统。但本研究同时也发现皮层下部分灰质核团的GMV增加和皮层下部分脑区的CBF及功能连接值的增加，我们推测可能为小血管病病灶导致血脑屏障破坏，引起在局部结构、脑血流量及功能连接的代偿性增加。这种代偿性机制尚缺乏一定的理论依据，需要未来更多的行为-影像学研究及前瞻性动态观察研究去证实。 本研究基于多维度神经心理学评估方案和多模态神经影像的方法，系统阐明了脑小血管病人群存在广泛的多维度认知受损特征，初步揭示了局部脑组织萎缩、脑血流的异常改变及结构连接的破坏可能为CSVD认知障碍可能的神经机制。我们的研究结果再次强调了认知障碍是脑小血管病的重要临床表现，也同时明确了脑血管病相关认知障碍在结构和功能上可能同时存在受损和代偿的双重机制。未来研究应该重视影像学和认知功能的动态演变模式及其与临床转归的相关性分析。
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