摘要
肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)简称肾癌，发病率位居泌尿系统肿瘤第二位，且全球发病率持续上升。对于早期肾癌的治疗方案以手术切除为主，对于进展期及转移性肾癌通常进行药物治疗。靶向药物舒尼替尼（索坦，Sunitinib）是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，因其具有抗肿瘤和抗血管生成的双重作用，被用为晚期肾癌的一线治疗药物，但容易发生耐药，影响其治疗效果。因此鉴定舒尼替尼敏感性标志物和增强肾癌细胞对其敏感性具有重要的临床意义。 促泌素(secretagogin，SCGN)作为神经内分泌肿瘤的分子标志物，与嗜铬素A(CgA)、突触素(SYN)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)具有高度一致性。然而SCGN在肾癌中表达的临床意义及其细胞生物学功能仍不清楚。本研究以肾癌的主要亚型肾透明细胞癌为疾病模型研究了SCGN在肾癌中的表达与临床预后的相关性，并探索了其生物学功能和作用机制。通过对TCGA和GEO数据库进行分析，发现SCGN表达与患者预后呈正相关。为了进一步验证数据库的分析结果，通过免疫组化实验及患者临床预后数据分析，发现SCGN高表达的病人预后好;且SCGN在原发灶中表达高，转移灶表达低。采用SCGN过表达载体以及shRNA载体进行功能增补和功能缺失实验发现过表达SCGN抑制肾癌细胞侵袭迁移，促进肾癌细胞凋亡;敲除SCGN后侵袭迁移增加，凋亡减少。通过使用药物舒尼替尼发现过表达SCGN对药物的敏感性增加，敲除SCGN后敏感性降低。在此基础上，通过RNA-seq并使用KEGG进行富集分析，发现SCGN主要通过调控TNF-α信号通路发挥其功能。 综上，认为SCGN有可能是通过TNF-α通路促进肾癌细胞凋亡，降低侵袭迁移，增加对药物舒尼替尼的敏感性，并与患者的预后正相关。其中SCGN调控TNF-α信号通路仍需进一步研究验证。
NETL