摘要
2型糖尿病(Type2diabetes，T2D)是一种慢性非传染性疾病，已在全球呈流行趋势。T2D表现为胰岛素抵抗和高血糖，但迄今为止其发病机制尚未完全阐明。肝脏是机体重要的代谢器官，在维持血糖稳态中发挥重要作用。肝脏糖代谢紊乱参与T2D的发生发展。深入了解肝脏糖代谢调控的分子机制不仅有助于揭示2型糖尿病发生发展的致病机理，而且能为该病的治疗提供新的靶标和思路。 近年来，很多学者通过条件性敲除小鼠，已经发现了一些极性蛋白例如LKB1、PAR1-a、PAR1-b等对糖代谢的调控作用及机制，但极性蛋白AF6(又叫afadin或MLLT4)在代谢调控及糖尿病发生发展中的作用尚不清楚。本研究发现，在饮食诱导和遗传诱导的两种糖尿病小鼠模型的肝脏中，AF6的mRNA以及蛋白水平都显著上调。我们构建了AF6肝脏特异性敲除的小鼠，发现这些小鼠胰岛素敏感性和肝糖原的积累显著增加。而利用腺病毒表达系统在野生型小鼠肝脏过表达AF6则会导致相反的表型。在肝原代细胞中，我们确认了AF6能够负向调控胰岛素信号通路。机制研究发现，含Src同源区2蛋白质酪氨酸磷酸酶2(Src homology2domain-containing phosphatase2，SHP2)是AF6的作用靶点，AF6能够结合SHP2并促进其磷酸酶活性。通过腺病毒Ad.AF6感染能够抑制胰岛素通路重要成员IRSl、AKT以及下游GSK3D等的磷酸化，但是敲减SHP2后，Ad.AF6的这个作用就被抵消。另一方面，SHP2的过表达能够阻断原本AF6敲除引起的胰岛素通路的活化，说明AF6能够通过SHP2来抑制IRS1/AKT信号通路。最后，体内研究表明，在高脂饮食诱导的糖尿病小鼠和db/db小鼠肝脏中下调AF6能够显著改善高血糖和胰岛素抵抗。本研究不仅发现了肝脏中极性蛋白AF6调控糖代谢稳态和胰岛素敏感性的新功能，而且为2型糖尿病的治疗提供了新的思路，具有重要的理论意义和潜在的应用价值。
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