摘要
在我国，肺癌发病率和死亡率高居恶性肿瘤首位。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是最常见的肺癌类型，同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy,CCRT)是不可切除的局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗模式。目前，评价肺癌放化疗疗效的主要手段仍是CT等常规解剖影像学检查，存在着局限性，而功能影像检查越来越多用于临床，如功能磁共振、PET-CT等。弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）是一种磁共振功能成像，其成像原理是水分子的布朗运动，能够反应组织的细胞密度、细胞膜的完整性及血管通透性等，较CT等常规解剖影像学检查可以更早的观察到肿瘤组织的改变。表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC值)，实现了DWI的量化分析，放化疗过程中肿瘤细胞密度、细胞膜的完整性及血管通透性改变，可引起DWI信号及ADC值改变，因此可通过ADC值预测肿瘤放化疗疗效及评估预后。 肺癌患者对放化疗的反应，个体之间存在差异，考虑可能与机体的某些分子生物特征有关。在NSCLC研究中，已经有多项研究探索生物标记(Biomarker)来预测和评估预后、肿瘤对治疗反应以及毒性反应等，这些生物标记物主要包括免疫细胞，细胞因子，基因组学，肿瘤代谢产物，蛋白质组学及微小RNA等。Survivin是凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein，IAP）家族新成员，在肿瘤组织中高表达，具有阻止细胞凋亡以及调控细胞周期的功能，与肿瘤细胞增殖及转移密切相关。Survivin已被确认为可独立预测肿瘤患者的预后。放射性肺炎是肺癌放疗常见的并发症，尤其同步放化疗患者更易发生，如果治疗中发生放射性肺炎，可能会影响放化疗的顺利进行。基于上述研究背景，在本研究中，我们将通过磁共振DWI的ADC值来预测局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗疗效，并联合Survivin进行疗效预测，以期寻找最佳联合预测模型。如果在放疗中能预测并规避放射性肺炎的发生，将对同步放化疗的顺利进行提供安全性保障。 第一部分MR DWI预测局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗疗效的探索研究 目的： 探讨MR DWI在局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗疗效预测中的价值。 方法： 本研究依据入排除标准入组81例局部晚期NSCLC患者，给予同步放化疗治疗，入组患者均于治疗前1周行MRI检查，行MRI常规和DWI序列扫描，在同步放化疗中段（放疗剂量40Gy）时再次行MRI成像。结合MRI常规序列，先于DWI图像明确病变位置，然后在对应的ADC图上测量ADC值。结合放疗末CT疗效评价，分析ADC值对局部晚期NSCLC患者近期疗效的预测价值。然后对治疗后患者进行随访，进一步分析ADC值对生存的评估作用。注:ADCpre为治疗前平均ADC值，ADCmid为治疗中平均ADC值，ΔADC为治疗前中ADC值变化率。ΔADC=(ADCmid-ADCpre)/ADCpre×100％。 结果： 1.入组局部晚期非小细胞肺癌患者共81例，最终72例患者资料可用于分析，依据CT疗效评价，放化疗敏感组(CR+PR)50例，不敏感组(SD+PD)22例，敏感组肿瘤消退率为(54.31±21.56)％，高于不敏感组(23.11±12.66)％，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。 2.放化疗敏感组治疗前ADCpre、治疗中ADCmid及治疗前后ADC变化率ΔADC分别为(1.33±0.22)×10-3mm2/s、(1.85±0.39)×10-3mm2/s、(40.01±32.33)％,不敏感组ADCpre、ADCmid及ΔADC分别为(1.52±0.26)×10-3mm2/s、(1.64±0.25)×10-3mm2/s、(9.63±16.86)％，比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。肿瘤消退率与ADCpre呈负相关、与ΔADC呈正相关。ROC曲线分析显示ADCpre、ADCmid及ΔADC预测CCRT疗效均有意义，曲线下面积分别为0.7532，0.6655及0.7991。 结论： ADC值可以早期预测局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗疗效，以ADC临界值分组与按RECIST标准分组所得生存分析结果一致。因此MR DWI可以对局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗进行疗效预测及预后评估。 第二部分 MR DWI联合Survivin预测局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗疗效的探索研究 目的： 探讨MR DWI联合Survivin在局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗疗效预测中的价值。 方法： 对72例可供分析的入组患者均于治疗前留取组织标本（经皮肺穿刺或支气管镜活检获得），分别于治疗前1周及放疗中段(40Gy)时采集外周静脉血2ml。应用免疫组化S-P法检测组织中的Survivin表达，Real-time PCR法检测外周血Survivin表达。结合放疗末CT疗效评价，分析组织中及外周血Survivin表达对局部晚期NSCLC患者近期疗效的预测价值，然后联合ADC值，进一步分析联合因子对患者近期疗效的预测价值。对治疗后患者进行随访，分析ADC值及Survivin多因素对预后的评估作用。注:Survivinpre为外周血治疗前平均Survivin水平，Survivinmid为外周血治疗中平均Survivin水平，ΔSurvivin为治疗前中Survivin变化率。ΔSurvivin=(Survivinpre-Survivinmid)/Survivinpre×100％。 结果： 1.对入组的72例患者，采用半定量结果判定组织中Survivin表达，Survivin阳性表达患者共有31例，阳性表达率为43％。放化疗敏感组Survivin阳性表达率34％,不敏感组Survivin阳性表达率63.6％，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。 2.放化疗敏感组与不敏感组外周血治疗前Survivinpre表达水平，比较差异无统计学意义(P＞0.05)。敏感组治疗中Survivinmid为(2.86±1.29)，低于不敏感组(4.41±1.78)，比较差异有统计学意义(P＜0.05)。敏感组治疗前后Survivin变化率ΔSurvivin为(39.51±26.66)，高于不敏感组(19.72±22.32)，比较差异有统计学意义(P＜0.05)。肿瘤消退率与Survivinmid呈负相关。ROC曲线分析显示Survivinmid及ΔSurvivin预测CCRT疗效有意义，曲线下面积分别为0.7514、0.6900。 结论： Survivin在局部晚期NSCLC组织中高表达。Survivin可以预测放化疗疗效，ADC值联合Survivin较单独应用可以更好的预测放化疗疗效。应用Cox回归对多因素进行预后分析，提示患者的预后与肿瘤的临床分期，治疗前后ADC值变化率以及组织中Survivin表达相关。 第三部分 MR DWI联合生物标记对放射性肺炎的预测价值 目的： 探讨MR DWI联合生物标记对放射性肺炎的预测价值，为同步放化疗患者进行安全性评估。 方法： 对72例可供分析的入组患者分别于治疗前1周及放疗中段(40Gy)时采集外周静脉血2ml，ELISA法检测外周血细胞因子水平。依据放射性肺炎的分级标准对急性放射性肺炎进行分级。探索ADC值、Survivin及细胞因子对放射性肺炎的预测价值。ΔTGF-β1=(TGF-β1mid-TGF-β1pre)/TGF-β1pre×100％，ΔIL-6=(IL-6mid-IL-6pre)/IL-6pre×100％。 结果： 1.对72例患者随访至放疗结束后12周，共有30例(41.6％)患者发生放射性肺炎，包括1级反应22例(30.5％)，2级反应5例(6.9％)，3级反应3例(2.7％)，无患者发生4级反应。 2.比较放射性肺炎组与无放射性肺炎组患者ADCpre、ADCmid及ΔADC值，均无统计学差异(P＞0.05)。按照放射性肺炎的发生程度分成放射性肺炎轻型组（1级）及放射性肺炎重型组（2级及以上），两组患者ADCpre无差异(P＞0.05)。放射性肺炎轻型组ADCmid为(1.67±0.35)×10-3mm2/s，低于重型组(1.95±0.30)×10-3mm2/s;轻型组ΔADC为(21.70±29.58)％，低于重型组(51.61±20.79)％，比较均有统计学差异(P＜0.05)。 结论： DWI预测放射性肺炎在亚组分析比较中有意义，因入组病例数少，结果需要扩大病例数进一步证实。我们研究表明放疗中段TGF-β1及IL-6水平升高与放射性肺炎发生相关，TGF-β1、IL-6及其治疗前后变化率可以作为预测放射性肺炎的指标，且联合预测效能最佳。
NETL