摘要
角质层作为皮肤保护机体的屏障，却给皮肤给药带来了巨大的挑战。因为配方简单、应用方便，渗透增强剂在皮肤给药领域有着广泛的应用。对于化学促渗剂递送的给药系统，已有的研究表明，促渗效果与皮肤屏障的完整性有着良好的相关性。但是此相关性在物理促渗剂或者多肽促渗剂及不同类型的促渗剂组合使用时是否成立，目前未见相关研究。此外，药物在皮肤中的递送是一个复杂的过程，不仅仅涉及到药物的总吸收率，同时也包括在不同作用皮层的累积情况，对于在不同促渗剂及组合递送亲水性药物的体系中，皮肤屏障的完整性与各个皮层（角质层、活性表皮层、皮肤深层）的累积情况的相关研究目前未见报道。 本研究以1mg/cm2蜂海绵骨针为物理促渗剂，1％十二烷基硫酸钠、30％乙醇、10％Tween80为化学促渗剂，5％SPACE多肽为肽类促渗剂，研究了这三类促渗剂及组合对皮肤屏障完整性的影响，评价了对递送不同分子量的亲水性模型药物荧光素钠(FNa，MW=376.27Da)和异硫氰酸荧光素-葡聚糖10(FD-10K，MW=10KDa)的促渗效果，并分析了皮肤屏障完整性与药物总透过量/各个皮层的累积量之间的相关性。本实验得出以下结论: 1.不同类型的促渗剂单独作用时对皮肤屏障的完整性影响效果不同，按照影响程度从大到小，依次为:1mg/cm2蜂海绵骨针＞＞1％SDS＞30％乙醇＞10％Tween80＞5％SPACE多肽≈PBS;蜂海绵协同促渗剂组合的施用并没有对皮肤屏障产生协同性的作用，即各类型的促渗剂对皮肤屏障完整性的影响是相互独立的。 2.药物在不同层的累积效果不仅与促渗剂有关，同时与渗透物质的分子量有关。对于小分子亲水性模型药物FNa，在蜂海绵骨针、化学促渗剂及两类促渗剂组合的递送系统中，存在两个良好的相关性:一是皮肤屏障的完整性与FNa的总透过量(R2=0.9388);二是皮肤屏障的完整性与皮肤深层的累积量(R2=0.9212)。但是此类相关性对大分子亲水性模型药物FD-10K或者有SPACE多肽参与的组别不适用。 同时，根据研究结果选择了蜂海绵骨针与SPACE多肽协同递送局部麻醉剂盐酸利多卡因。得出以下结论: 1.体外实验结果表明，蜂海绵骨针与SPACE协同可以显著缩短麻醉剂的起效时间，蜂海绵骨针+SPACE组0.5h的药物透过量为0.34士0.11μg/cm2，相当于对照组2h时的透过量(0.37士0.02μg/cm2)，具有临床意义(p＞0.05);24h的透皮实验结果表明，蜂海绵骨针的使用可以显著增强(p＜0.05）盐酸利多卡因的递送，但是SPACE未表现出显著的缓释作用，质谱分析并未发现盐酸利多卡因与SPACE多肽之间存在相互作用力。 2.体内实验中，蜂海绵骨针的使用可以显著缩短盐酸利多卡因的起效时间。 后续的研究中拟寻找与SPACE存在相互作用的麻醉剂，并探究蜂海绵骨针与SPACE递送局部麻醉剂的效果。 总的来说，本研究的结论及发现对皮肤递送亲水性药物，尤其是亲水性小分子药物，筛选设计合适的促渗剂及组合提供了指导意见，同时给出了一种可能提高局部麻醉剂作用效果的促渗剂组合方式。
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