摘要
在妊娠生理过程中，母体的子宫内膜基质细胞在形态与功能上发生了巨大的转化，这一过程被称为蜕膜化。子宫内膜基质细胞蜕膜化的发生为妊娠早期胚胎的着床提供了必要的先决条件，同时，蜕膜化作为妊娠后续系列重要事件的基础，为妊娠的正常结局提供了有力保障。大量的研究表明，妊娠过程中子宫内膜的蜕膜化受到了妊娠早期宫腔内甾醇类激素如雌激素和孕激素等的水平变化调控，导致子宫内膜基质细胞在生理形态和生化功能上发生了类似于特定细胞分化的一个过程，其结果导致了子宫内膜基质细胞转变成具有分泌和调节功能的蜕膜基质细胞，在母胎界面微环境建立中起到关键的调控作用。以往的研究发现，子宫内膜基质细胞发生蜕膜化过程主要由胞内的雌激素受体和孕激素受体信号通路介导，cAMP依赖的信号通路以及转录因子FOXO1、STAT3等相关的信号通路在这个过程中参与了关键的调节作用。虽然目前关于子宫内膜蜕膜化调控的研究比较多，但是具体的调控机制依然不完善，新的调控分子或信号通路有待于被发现。 为了探究妊娠早期子宫内膜基质细胞蜕膜化过程中可能存在的调控机制，收集了小鼠妊娠早期第0、5及7天的子宫内膜组织样本做了高通量转录组测序。通过数据分析发现随着妊娠的进行，小鼠子宫蜕膜组织中的mRNA表达发生了很大的差异变化。在这些差异表达的基因中，发现去泛素化酶UCHL1在泛素类相关基因集中发生了最为显著的表达差异变化。随后，在mRNA、蛋白以及组织水平分别验证了UCHL1在小鼠妊娠早期子宫内膜中表达逐渐升高。为了探究UCHL1在蜕膜化中的作用，利用小鼠子宫内膜人工蜕膜化模型发现干预UCHL1功能能够抑制小鼠的体内蜕膜化进程。利用人的子宫内膜基质细胞株建立了体外诱导蜕膜化模型，结果发现UCHL1在诱导的体外蜕膜化过程中表达升高，干预UCHL1的表达或功能均可抑制蜕膜化过程，并且影响到其免疫调节功能。同时发现在子宫内膜基质细胞中过表达UCHL1可以增加蜕膜化水平，这种效果可被UCHL1抑制剂或催化活性突变(C90S)蛋白所逆转。进一步研究，发现UCHL1对子宫内膜蜕膜化的调控作用部分是通过激活JAK2-STAT3信号参与的。小鼠模型研究发现，干预UCHL1可以增加小鼠妊娠早期流产的风险。最后通过临床样本分析，发现在流产病人蜕膜组织中UCHL1的表达下调。综合以上，我们的研究发现，去泛素化酶UCHL1在妊娠早期母胎界面中子宫内膜发生蜕膜化过程发挥了一个关键的调控作用，可以作为临床上产前检测的潜在指标并且为未来临床妊娠病理诊断和治疗提供理论指导。
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