摘要
氧化应激损伤多巴胺能神经元是帕金森病(PD)的主要发病机制之一。帕金森病相关基因PARK7所编码的DJ-1蛋白具有抗氧化应激而发挥神经保护作用。一些家族性PD患者所带的DJ-1致病性突变可引起其蛋白表达量降低或干扰其蛋白功能，使其抗氧化应激功能减弱，最终导致PD的发生。有一些证据表明，散发性PD患者的黑质等部位的DJ-1表达量显著降低。由于约90％的PD患者系散发性，因此探究DJ-1表达异常降低的原因及相关机制对阐明PD的发病具有十分重要的科学意义及应用价值。 本文从基因表达的转录调控这一角度，探究DJ-1在PD中异常下降的原因。在研究DJ-1启动子的基础上，预测了其关键调控区域上可能结合的转录因子。再通过过表达与敲低两种策略的筛选，发现转录因子CREB1可能调控DJ-1的表达。经验证，CREB1可以与DJ-1启动子相互作用而促进DJ-1的表达，而敲低CREB1会抑制DJ-1在PD相关的氧化应激刺激时代偿性表达，造成D J-1抗氧化应激功能的削弱。 本文还试图干预D J-1的转录调控，以寻求PD治疗的新思路。通过高通量筛选与后续的验证，得到了能够显著增加DJ-1表达的小分子化合物ChemJ，并观察到该化合物可以缓解PD相关的氧化应激。于是猜想化合物ChemJ对DJ-1表达的促进作用可能与调控DJ-1的转录因子CREB1有关。而后，发现:ChemJ可以使得具转录活性的磷酸化的CREB1量增加，而敲低CREB1使ChemJ对DJ-1表达的促进作用消失，这支持了我们的猜想。 综上所述，转录因子CREB1的异常可能参与PD中DJ-1表达降低，从而促使PD的发生;而CREB1-DJ-1可以作为PD的干预靶点。
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