摘要
海洋放线菌是活性天然产物的宝库，也是抗生素的主要来源。为了适应海洋苛刻的生存环境，海洋放线菌进化出独特的代谢途径和生理机制，初级代谢与次级代谢产生许多对其生长生存具有重要作用的代谢产物。科学家利用海洋放线菌这些特点，努力从中发现挖掘结构新颖多样、有成药潜力的先导活性化合物。 本课题组前期从一株南海北部水深3025米沉积物中分离得到的放线菌MicromonosporaechinosporaSCSIO04089中分离鉴定了化合物nenestatinA，并通过全基因组扫描与生物信息学分析，找到该类化合物的生物合成基因簇(nes)。本论文通过进一步优化发酵条件，从该菌株的野生型中分离纯化5个非典型角环素类化合物，其中有4个已鉴定结构，包括3个新化合物，化合物2的绝对构型通过X单晶衍射来确定。此外，本课题组的蒋晓东博士利用基因敲除的方法对SCSIO04089菌株进行基因挖掘与基因操作，获得了多个基因缺失突变株，本论文对其中的三个基因nes29、nes12、nes5缺失的突变株进行了次级代谢产物的研究，从中共分离纯化12个非典型角环素类化合物，鉴定结构的有10个，包括6个新化合物，其中6个有晶体结构，化合物14是一个含有叠氮基团的新天然产物。活性评价发现，化合物6和化合物7具有较强的抗肿瘤活性。化合物6具有较好的抗菌活性。 本论文还对另一株从海南三亚鹿回头海域丛生盔形珊瑚Galaxeafascicularis中分离得到的假诺卡氏菌PseudonocardiakongjuensisSCSIO11457进行了研究。通过活性筛选、培养基筛选、培养基优化，确定菌株的最优培养条件，进一步放大发酵培养，提取其代谢产物。综合利用正相硅胶柱层析、反相硅胶柱层析、凝胶柱层析、薄层层析、中压液相色谱、半制备高效液相色谱等分离手段，从该菌株中分离获得5个单体化合物，鉴定结构的有4个，包括3个新化合物16-18，化合物18为一个新骨架化合物。 本论文对两株海洋来源放线菌及其突变株的次级代谢产物进行了研究，从中获得22个纯化合物，鉴定结构的有18个，其中12个为新化合物(包含1个新骨架化合物)，1个新的天然产物。本论文后续将对结构新颖、活性显著的化合物进行生物合成研究，以解析其生物合成途径，为开发有潜力的先导药物提供理论基础和物质基础。
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